การเมทิลเลชันและการปิดกั้นการทำงานของ CpG Island

CpG island คือลำดับดีเอ็นเอที่อุดมด้วย CG ซึ่งพบได้ที่โปรโมเตอร์ของยีนหลายชนิด โดยทั่วไปในเซลล์ปกติ CpG island มักจะไม่ถูกเมทิลเลต ทำให้เกิดการถอดรหัสได้ เมื่อ CpG island ดังกล่าวถูกเมทิลเลตอย่างหนาแน่น ยีนที่เกี่ยวข้องมักจะถูกปิดกั้นการทำงาน หัวข้อนี้จะอธิบายว่าการเมทิลเลชันที่ผิดปกติของ CpG island ทำให้ยีนหยุดทำงานได้อย่างไร ซึ่งเป็นกลไกสำคัญในการปิดกั้นการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกในโรคมะเร็ง

Definition

CpG island คือบริเวณของดีเอ็นเอที่มีความถี่สูงของ CpG dinucleotide ซึ่งมักจะอยู่ที่โปรโมเตอร์ของยีน การเมทิลเลชันของ CpG island หมายถึงการเติมหมู่เมทิลเข้ากับไซโตซีนใน island ดังกล่าว ซึ่งเมื่อเกิดขึ้นอย่างหนาแน่นที่โปรโมเตอร์ มักจะเกี่ยวข้องกับการปิดกั้นการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องอย่างถาวร

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึง CpG island คืออะไร สภาวะปกติที่โปรโมเตอร์ island ไม่ถูกเมทิลเลต ความเชื่อมโยงระหว่างการเมทิลเลชันที่หนาแน่นของ island กับการปิดกั้นการถอดรหัส และบทบาทของการเกิดโปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันในการยับยั้งการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์

Core questions

• เหตุใด CpG island ส่วนใหญ่ที่โปรโมเตอร์จึงไม่ถูกเมทิลเลตตามปกติ?
• การเมทิลเลชันที่หนาแน่นของ island นำไปสู่การปิดกั้นการทำงานของยีนได้อย่างไร?
• โปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันยับยั้งการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกได้อย่างไร?
• เหตุใดไฮเปอร์เมทิลเลชันจึงสามารถทดแทนการกลายพันธุ์ในส่วนที่ถอดรหัสในโรคมะเร็งได้?

Key concepts

• CpG dinucleotide
• โปรโมเตอร์ CpG island
• สภาวะที่ไม่มีการเมทิลเลตและมีการทำงาน
• โปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชัน
• การปิดกั้นการถอดรหัส
• การยับยั้งการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก
• การยับยั้งการทำงานแบบสองขั้นตอน

Mechanisms

CpG island ที่โปรโมเตอร์ของยีนมักจะได้รับการป้องกันจากการเมทิลเลชัน ทำให้โครมาตินในบริเวณนั้นเปิดอยู่และยีนสามารถถอดรหัสได้ เมื่อเอนไซม์ดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรสเมทิลเลตไซโตซีนทั่วทั้ง island ดังกล่าว ดีเอ็นเอที่ถูกเมทิลเลตจะดึงดูดโปรตีนจับเมทิลและโครมาตินที่กดการทำงาน โปรโมเตอร์จะถูกจัดเรียงให้อยู่ในโครงสร้างที่ปิด และการถอดรหัสจะหยุดลง ในโรคมะเร็ง การเกิดไฮเปอร์เมทิลเลชันที่ผิดปกตินี้จะปิดกั้นการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งเป็นทางเลือกนอกเหนือจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการลบหรือยับยั้งการทำงาน เมื่อรวมกับการสูญเสียอัลลีลอีกข้างหนึ่ง การเกิดโปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันสามารถทำให้เกิดการยับยั้งการทำงานแบบสองขั้นตอน (two-hit inactivation) ของยีนยับยั้งเนื้องอกได้สมบูรณ์

Clinical relevance

การเกิดโปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันของยีนจำเพาะกำลังถูกศึกษาในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในเนื้อเยื่อและในกระแสเลือดสำหรับการตรวจหาและจำแนกประเภทของโรคมะเร็ง เนื้อหานี้อธิบายกลไกพื้นฐานเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษา และไม่ถือเป็นคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Epidemiology

การเกิดโปรโมเตอร์ CpG-island ไฮเปอร์เมทิลเลชันที่ผิดปกติของยีนยับยั้งเนื้องอกพบได้ในโรคมะเร็งหลายชนิดในมนุษย์ ยีนที่ถูกปิดกั้นการทำงานโดยเฉพาะและความถี่ของการเมทิลเลชันจะแตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้องอก และมีรายละเอียดอยู่ในเอกสารทางวิชาการที่เกี่ยวข้องกับโรคเฉพาะทาง

History

หลังจากที่พบภาวะไฮโปเมทิลเลชันทั่วทั้งจีโนมในเนื้องอก นักวิจัยได้ระบุการเกิดไฮเปอร์เมทิลเลชันเฉพาะที่ของโปรโมเตอร์ CpG island ที่ขัดแย้งกัน และเชื่อมโยงกับการปิดกั้นการทำงานของยีน บทความทบทวนของ Herman และ Baylin ในปี 2003 ได้รวบรวมข้อมูลเกี่ยวกับโปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันในฐานะกลไกของการปิดกั้นการทำงานของยีนในโรคมะเร็ง และการทำแผนที่เอพิเจโนมในภายหลังได้จัดวางกลไกนี้ให้อยู่ในภาพรวมที่กว้างขึ้นของการเปลี่ยนแปลงการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่อธิบายโดย Jones, Baylin และ Esteller

Debates

โปรโมเตอร์ไฮเปอร์เมทิลเลชันเป็นสาเหตุหรือเป็นตัวบ่งชี้ของการปิดกั้นการทำงาน?

มีการถกเถียงกันว่าการเมทิลเลชันที่หนาแน่นของ island เป็นจุดเริ่มต้นของการปิดกั้นการทำงาน หรือเป็นการคงสภาพการปิดกั้นที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินอื่น ๆ โดยมีหลักฐานที่แสดงว่าการเมทิลเลชันทั้งเกิดขึ้นตามมาและเสริมสร้างโครมาตินที่กดการทำงานที่โปรโมเตอร์ที่อ่อนแอ

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

การเมทิลเลชันของ CpG island ทำให้ยีนหยุดทำงานเสมอไปหรือไม่?

การเมทิลเลชันที่หนาแน่นของโปรโมเตอร์ CpG island มักจะเกี่ยวข้องกับการปิดกั้นการทำงาน แต่ไม่ใช่ทุกตำแหน่ง CpG หรือทุก island ที่มีพฤติกรรมเหมือนกัน ความเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งกับการปิดกั้นการทำงานส่วนใหญ่จะพบกับการเมทิลเลชันที่หนาแน่นของ island ที่เกี่ยวข้องกับโปรโมเตอร์

การเมทิลเลชันสามารถยับยั้งการทำงานของยีนได้อย่างไรโดยไม่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์?

การเมทิลเลชันจะดึงดูดโครมาตินที่กดการทำงาน ซึ่งจะปิดโปรโมเตอร์และยับยั้งการถอดรหัส ดังนั้นผลิตภัณฑ์ของยีนจึงหายไปแม้ว่าลำดับการถอดรหัสจะยังคงสมบูรณ์อยู่ก็ตาม