เอนไซม์สร้าง, โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบเครื่องหมายอิพิเจเนติก

แบบจำลองเอนไซม์สร้าง-โปรตีนอ่าน-เอนไซม์ลบ เป็นกรอบการจัดระเบียบสำหรับการจัดการเครื่องหมายอิพิเจเนติกแบบโควาเลนต์ เอนไซม์สร้างจะวางเครื่องหมาย โปรตีนอ่านจะจดจำเครื่องหมายนั้นผ่านโมดูลการจับจำเพาะและแปลเป็นผลลัพธ์ปลายน้ำ และเอนไซม์ลบจะกำจัดเครื่องหมายนั้น การแบ่งแยกนี้อธิบายว่าเครื่องหมายโครมาตินสามารถมีความจำเพาะ ตีความได้ และย้อนกลับได้ได้อย่างไร

Definition

เอนไซม์สร้าง, โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบ คือโปรตีนสามประเภทที่ทำหน้าที่ควบคุมเครื่องหมายอิพิเจเนติก: เอนไซม์สร้างคือเอนไซม์ที่เพิ่มเครื่องหมายทางเคมีให้กับ DNA หรือฮิสโตน, โปรตีนอ่านคือโปรตีนที่มีโมดูลการจับจำเพาะที่จดจำเครื่องหมายและดึงกลไกตัวกระตุ้นเข้ามา และเอนไซม์ลบคือเอนไซม์ที่กำจัดเครื่องหมายนั้น

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกรอบแนวคิดที่ใช้ร่วมกันโดยระบบการเมทิลเลชันของ DNA และการดัดแปลงฮิสโตน: บทบาทการทำงานสามประการ (สร้าง, อ่าน, ลบ), ชนิดของโดเมนโปรตีนอ่านที่ถอดรหัสเครื่องหมาย และวิธีที่แบบจำลองอธิบายพลวัตและตรรกะเชิงผสมผสานของการทำเครื่องหมายโครมาติน บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างเอนไซม์สร้าง โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบ?
• โดเมนโปรตีนอ่านมีความจำเพาะต่อเครื่องหมายบางชนิดได้อย่างไร?
• กรอบแนวคิดนี้อธิบายการย้อนกลับได้ของเครื่องหมายอิพิเจเนติกได้อย่างไร?
• การรวมกันของเครื่องหมายและโปรตีนอ่านสร้างตรรกะการควบคุมได้อย่างไร?

Key concepts

• เอนไซม์สร้าง (เอนไซม์เพิ่มเครื่องหมาย)
• โปรตีนอ่าน (โปรตีนตัวกระตุ้นที่จับเครื่องหมาย)
• เอนไซม์ลบ (เอนไซม์กำจัดเครื่องหมาย)
• โดเมนโปรตีนอ่าน: โบรโมโดเมน, โครโมโดเมน, ทิวดอร์, PHD finger
• การจดจำเครื่องหมายแบบผสมผสาน
• การย้อนกลับได้และการควบคุมแบบพลวัต

Key theories

รหัสฮิสโตน / ตรรกะเอนไซม์สร้าง-โปรตีนอ่าน-เอนไซม์ลบ

เครื่องหมายที่ถูกวางโดยเอนไซม์สร้างจะถูกถอดรหัสโดยโปรตีนอ่านที่ดึงคอมเพล็กซ์ตัวกระตุ้นที่จำเพาะเข้ามา เพื่อให้การรวมกันของการดัดแปลงมีข้อมูลเชิงสั่งการ; เอนไซม์ลบทำให้การส่งสัญญาณนี้เป็นแบบพลวัตและย้อนกลับได้

Mechanisms

เอนไซม์สร้างจะถ่ายโอนหมู่เคมีไปยังตำแหน่งที่กำหนด เช่น เมทิลทรานสเฟอเรสและแอซิทิลทรานสเฟอเรสที่ทำงานบนฮิสโตน หรือ DNA เมทิลทรานสเฟอเรสที่ทำงานบนไซโตซีน จากนั้นเครื่องหมายจะถูกจดจำโดยโปรตีนอ่าน ซึ่งเป็นโปรตีนแบบโมดูลาร์ที่ใช้โดเมนต่างๆ เช่น โบรโมโดเมน (acetyl-lysine), โครโมโดเมนและทิวดอร์โดเมน (methyl-lysine) และ PHD fingers เพื่อจับกับเครื่องหมายและสถานะการเมทิลเลชันที่จำเพาะ เมื่อจับแล้ว โปรตีนอ่านจะดึงกลไกการถอดรหัส, การปรับโครงสร้าง หรือการซ่อมแซมที่สร้างผลลัพธ์การทำงาน เอนไซม์ลบจะกำจัดเครื่องหมาย เช่น ดีแอซิทิเลส, ดีเมทิเลส และวิถี TET แบบออกซิเดชันสำหรับการเมทิลเลชันของ DNA ซึ่งจะคืนสภาพสารตั้งต้นให้กลับสู่สถานะเดิม เนื่องจากโปรตีนอ่านอาจต้องการการรวมกันของเครื่องหมายที่เฉพาะเจาะจง และเนื่องจากเอนไซม์ลบจะทำงานต้านเอนไซม์สร้างอย่างต่อเนื่อง ระบบจึงทำงานเป็นเครือข่ายการส่งสัญญาณแบบพลวัตและเชิงผสมผสาน แทนที่จะเป็นชุดของป้ายกำกับแบบคงที่

Clinical relevance

โปรตีนเอนไซม์สร้าง, โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบ เป็นหัวข้อสำคัญของการวิจัยและการค้นคว้ายา เนื่องจากสามารถจัดการได้ด้วยเอนไซม์หรือโมดูล และการทำงานที่ผิดปกติของพวกมันถูกอธิบายไว้ในหลายโรค บทความนี้เสนอโครงสร้างเป็นพื้นฐานเชิงพรรณนา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดเอนไซม์สร้าง-โปรตีนอ่าน-เอนไซม์ลบได้รับการรวบรวมในบทความทบทวนโดย Allis และ Jenuwein และโดย Bannister และ Kouzarides โดยต่อยอดจากแนวคิดรหัสฮิสโตนของ Strahl และ Allis และของ Jenuwein และ Allis ความจำเพาะของโปรตีนอ่านได้รับการแสดงให้เห็นทางชีวเคมี รวมถึงอนุพันธ์ไซโตซีนที่ถูกออกซิไดซ์โดย Spruijt และคณะ; รายการตัวกระตุ้นทั้งหมดสำหรับเครื่องหมายหลายชนิดยังคงอยู่ในระหว่างการจัดทำ

History

กรอบแนวคิดนี้พัฒนามาจากสมมติฐานรหัสฮิสโตนที่เสนอขึ้นประมาณปี 2000-2001 ซึ่งเสนอว่าการรวมกันของเครื่องหมายฮิสโตนถูกสร้างและอ่านเพื่อระบุสถานะของโครมาติน เมื่อโดเมนโปรตีนอ่าน acetyl-lysine และ methyl-lysine ได้รับการระบุโครงสร้าง และเอนไซม์ลบ demethylase และ deacetylase ถูกค้นพบ คำศัพท์สามส่วนคือ เอนไซม์สร้าง-โปรตีนอ่าน-เอนไซม์ลบ ก็กลายเป็นวิธีมาตรฐานในการอธิบายการจัดการเครื่องหมายอิพิเจเนติกทั้งในระบบ DNA และฮิสโตน

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Brian Strahl
• Tony Kouzarides
• Michiel Vermeulen

Seminal works

• strahl-allis-2000
• jenuwein-allis-2001
• allis-jenuwein-2016

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างเอนไซม์สร้าง โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบ?

เอนไซม์สร้างคือเอนไซม์ที่เพิ่มเครื่องหมายอิพิเจเนติก โปรตีนอ่านคือโปรตีนที่จดจำเครื่องหมายและดึงกลไกเข้ามาเพื่อสร้างผลลัพธ์ และเอนไซม์ลบคือเอนไซม์ที่กำจัดเครื่องหมายนั้น

โปรตีนอ่านรู้ได้อย่างไรว่าจะจับกับเครื่องหมายใด?

โปรตีนอ่านมีโมดูลการจับจำเพาะ เช่น โบรโมโดเมนสำหรับ acetyl-lysine และโครโมโดเมน, ทิวดอร์โดเมน หรือ PHD fingers สำหรับ methyl-lysine ซึ่งจดจำเครื่องหมายที่จำเพาะและแม้กระทั่งสถานะการเมทิลเลชันที่จำเพาะด้วยความแม่นยำเชิงโครงสร้าง