เฮเทอโรพลาสมีย์

เฮเทอโรพลาสมีย์ (heteroplasmy) คือการมีลำดับดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียมากกว่าหนึ่งชนิดอยู่ภายในเซลล์ เนื้อเยื่อ หรือบุคคลเดียวกัน โดยทั่วไปแล้วจะเป็นส่วนผสมของโมเลกุลปกติ (wild-type) และโมเลกุลที่กลายพันธุ์ เนื่องจากแต่ละเซลล์มีสำเนา mtDNA จำนวนมาก การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคจึงไม่ค่อยส่งผลกระทบต่อสำเนาทั้งหมด สัดส่วนของการกลายพันธุ์ หรือระดับเฮเทอโรพลาสมีย์ (heteroplasmy level) จึงเป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนดว่าความผิดปกติของไมโทคอนเดรียจะปรากฏขึ้นหรือไม่และอย่างไร

Definition

เฮเทอโรพลาสมีย์คือการอยู่ร่วมกันของจีโนไทป์ของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียที่แตกต่างกันสองชนิดขึ้นไปภายในเซลล์ เนื้อเยื่อ หรือบุคคล สัดส่วนของโมเลกุลที่มีการกลายพันธุ์ที่กำหนดคือระดับเฮเทอโรพลาสมีย์ ซึ่งแตกต่างจากโฮโมพลาสมีย์ที่สำเนาทั้งหมดมีลำดับเดียวกัน

Scope

หัวข้อนี้ให้คำจำกัดความของเฮเทอโรพลาสมีย์และโฮโมพลาสมีย์ (homoplasmy) ซึ่งเป็นคู่ตรงข้าม อธิบายว่าสัดส่วนของการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงไปอย่างไรระหว่างเซลล์และรุ่นสู่รุ่นผ่านการแบ่งส่วนแบบสุ่มและคอขวดทางพันธุกรรม (genetic bottleneck) และแนะนำผลกระทบแบบเกณฑ์ (threshold effect) ซึ่งฟีโนไทป์จะปรากฏขึ้นเมื่อปริมาณการกลายพันธุ์เกินระดับวิกฤตเท่านั้น หัวข้อนี้ถือว่าเฮเทอโรพลาสมีย์เป็นแนวคิดเชิงกลไก ส่วนคำอธิบายทางคลินิกของกลุ่มอาการเฉพาะจะอยู่ในหัวข้อพันธุศาสตร์คลินิก

Core questions

• การที่เซลล์เป็นเฮเทอโรพลาสมิก (heteroplasmic) แทนที่จะเป็นโฮโมพลาสมิก (homoplasmic) หมายความว่าอย่างไร?
• สัดส่วนของ mtDNA ที่กลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงไปอย่างไรระหว่างเซลล์ เนื้อเยื่อ และรุ่นสู่รุ่น?
• ผลกระทบแบบเกณฑ์คืออะไร และทำไมจึงมีความสำคัญ?
• คอขวดทางพันธุกรรมมีอิทธิพลต่อเฮเทอโรพลาสมีย์ในลูกหลานอย่างไร?
• เหตุใดระดับเฮเทอโรพลาสมีย์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละเนื้อเยื่อในบุคคลเดียวกัน?

Key concepts

• เฮเทอโรพลาสมีย์เทียบกับโฮโมพลาสมีย์
• ระดับเฮเทอโรพลาสมีย์ (สัดส่วนของการกลายพันธุ์)
• ผลกระทบแบบเกณฑ์สำหรับการแสดงออกทางชีวเคมีและทางคลินิก
• การแบ่งส่วน mtDNA แบบสุ่มในการแบ่งเซลล์ (replicative segregation)
• คอขวดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรีย
• การกระจายตัวของเฮเทอโรพลาสมีย์เฉพาะเนื้อเยื่อ
• การคัดเลือกเพื่อหรือต่อต้านการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์

Mechanisms

เนื่องจากเซลล์มีโมเลกุล mtDNA จำนวนมาก การกลายพันธุ์ใหม่จึงเกิดขึ้นบนพื้นฐานของสำเนาชนิดปกติ ทำให้เกิดเฮเทอโรพลาสมีย์ เมื่อเซลล์แบ่งตัว สำเนา mtDNA จะถูกแบ่งส่วนแบบสุ่มมากหรือน้อยระหว่างเซลล์ลูก (replicative segregation) ดังนั้นสัดส่วนของการกลายพันธุ์จึงอาจเพิ่มขึ้นในบางสายเซลล์และลดลงในสายเซลล์อื่น ๆ ทำให้เกิดความหลากหลายระหว่างเนื้อเยื่อ ความบกพร่องทางชีวเคมีและฟีโนไทป์ที่เกิดขึ้น มักจะปรากฏขึ้นเมื่อสัดส่วนของการกลายพันธุ์เกินเกณฑ์เท่านั้น ซึ่งมักจะเป็นสัดส่วนที่สูงสำหรับการกลายพันธุ์แบบจุดและการขาดหายที่ก่อโรคหลายชนิด เพื่อให้จีโนมชนิดปกติที่เหลืออยู่สามารถชดเชยได้ต่ำกว่าระดับนั้น (Wallace, 1999) ระหว่างรุ่นสู่รุ่น คอขวดในการพัฒนาการระหว่างการสร้างเซลล์ไข่ ซึ่งมีเพียงส่วนย่อยของโมเลกุล mtDNA เท่านั้นที่ส่งต่อไปยังรุ่นถัดไปได้อย่างมีประสิทธิภาพ สามารถทำให้เฮเทอโรพลาสมีย์ของลูกหลานเปลี่ยนแปลงไปจากระดับของมารดาอย่างมาก (Wai และคณะ, 2008) และการคัดเลือกในเซลล์สืบพันธุ์สามารถต่อต้านการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดความเสียหายมากที่สุด (Fan และคณะ, 2008) การจัดลำดับดีเอ็นเอที่ละเอียดอ่อนแสดงให้เห็นว่าเฮเทอโรพลาสมีย์ในระดับต่ำแพร่หลายแม้ในเนื้อเยื่อที่แข็งแรง (He และคณะ, 2010)

Clinical relevance

เฮเทอโรพลาสมีย์และผลกระทบแบบเกณฑ์ช่วยอธิบายว่าเหตุใดการกลายพันธุ์ของ mtDNA แบบเดียวกันจึงสามารถทำให้เกิดโรคร้ายแรงในบุคคลหนึ่งและไม่แสดงอาการในอีกบุคคลหนึ่ง และเหตุใดความรุนแรงจึงแตกต่างกันไปในแต่ละอวัยวะและเปลี่ยนแปลงไปตามอายุ ความเข้าใจนี้เป็นพื้นฐานในการตีความความแปรปรวนและการกลับเป็นซ้ำในภาวะที่เกี่ยวข้องกับไมโทคอนเดรีย บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้ความรู้และไม่ได้ให้คำแนะนำในการพยากรณ์โรคหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

เมื่อมีการระบุการกลายพันธุ์ของ mtDNA ที่ก่อโรคในช่วงปลายทศวรรษ 1980 ก็เป็นที่ชัดเจนว่าผู้ป่วยมักจะมีส่วนผสมของจีโนมที่กลายพันธุ์และจีโนมปกติ และมีการนำผลกระทบแบบเกณฑ์มาใช้อธิบายว่าเหตุใดฟีโนไทป์จึงขึ้นอยู่กับสัดส่วนของการกลายพันธุ์ งานวิจัยในช่วงทศวรรษ 2000 ได้ชี้แจงพื้นฐานเชิงปริมาณของคอขวดระหว่างรุ่นและแสดงให้เห็นการคัดเลือกในเซลล์สืบพันธุ์ ในขณะที่การจัดลำดับดีเอ็นเอเชิงลึกในภายหลังได้เปิดเผยว่าเฮเทอโรพลาสมีย์ในระดับต่ำเป็นลักษณะทั่วไปของเนื้อเยื่อปกติ

Debates

คอขวดระหว่างรุ่นเกิดขึ้นได้อย่างไร?

มีการศึกษาและถกเถียงกันว่าการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วของเฮเทอโรพลาสมีย์ระหว่างมารดาและลูกหลานเกิดจากการลดลงของจำนวนสำเนา mtDNA เป็นหลัก จากการจำลองแบบของจีโนมเพียงส่วนย่อย หรือจากการแบ่งส่วนทางกายภาพ โดยมีหลักฐานชี้ไปที่การจำลองแบบของโมเลกุลบางส่วน

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างเฮเทอโรพลาสมีย์และโฮโมพลาสมีย์คืออะไร?

โฮโมพลาสมีย์หมายถึงสำเนาดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียทั้งหมดของเซลล์มีลำดับเดียวกัน เฮเทอโรพลาสมีย์หมายถึงเซลล์มีส่วนผสมของลำดับสองชนิดขึ้นไป โดยปกติแล้วจะเป็นโมเลกุลปกติและโมเลกุลที่กลายพันธุ์อยู่ด้วยกัน

เหตุใดระดับเฮเทอโรพลาสมีย์จึงมีความสำคัญต่อโรค?

การกลายพันธุ์ของ mtDNA ที่ก่อโรคหลายชนิดทำให้เกิดความบกพร่องทางชีวเคมีเมื่อสัดส่วนของการกลายพันธุ์เกินเกณฑ์เท่านั้น ต่ำกว่าระดับนั้นจีโนมปกติที่เหลืออยู่สามารถชดเชยได้ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมเฮเทอโรพลาสมีย์ที่สูงขึ้นจึงมักจะเกี่ยวข้องกับผลกระทบที่รุนแรงกว่า