พันธุศาสตร์และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรีย

พันธุศาสตร์ไมโทคอนเดรียคือการศึกษาจีโนมขนาดเล็กที่เป็นวงกลมซึ่งบรรจุอยู่ในไมโทคอนเดรีย (mtDNA) และกฎเฉพาะที่ใช้ในการถ่ายทอดและการแสดงออกของจีโนมนี้ แตกต่างจากจีโนมนิวเคลียร์ตรงที่ mtDNA มีอยู่หลายชุดต่อเซลล์ ถ่ายทอดเกือบทั้งหมดผ่านทางสายมารดา และไม่เป็นไปตามการแยกตัวแบบเมนเดล ทำให้เกิดรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและกลไกการเกิดโรคที่อยู่นอกเหนือกฎเมนเดลแบบดั้งเดิม

Definition

พันธุศาสตร์ไมโทคอนเดรียเกี่ยวข้องกับโครงสร้าง การถ่ายทอด ความหลากหลาย และการบำรุงรักษาจีโนมไมโทคอนเดรีย ซึ่งเป็นดีเอ็นเอที่ถ่ายทอดจากมารดา มีหลายชุด และอยู่นอกโครโมโซม ซึ่งประชากรของมันทั้งภายในและระหว่างเซลล์เป็นตัวกำหนดฟีโนไทป์ของไมโทคอนเดรียและความเสี่ยงต่อการเกิดโรค

Scope

ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับจีโนมไมโทคอนเดรียของมนุษย์และชีววิทยาของมัน: โครงสร้างและการจัดระเบียบของ mtDNA วิธีการถ่ายทอดจากมารดาไปยังลูกหลาน เหตุใดเซลล์จึงสามารถมีโมเลกุลปกติและโมเลกุลกลายพันธุ์ผสมกันได้ (heteroplasmy) ชนิดของตัวแปรที่ก่อโรคที่ mtDNA สะสม และวิธีการจำลองและหมุนเวียนของจีโนม โดยจะเปรียบเทียบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลในฐานะระบบการถ่ายทอดที่ไม่ใช่เมนเดลที่แตกต่างกัน รายละเอียดของแต่ละหัวข้อจะอยู่ในหัวข้อย่อย

Sub-topics

• Heteroplasmy
• Maternal Inheritance of Mitochondrial DNA
• Mitochondrial DNA Replication and Turnover
• Mitochondrial DNA Structure and Organization
• Mitochondrial Genetic Mutations

Core questions

• จีโนมไมโทคอนเดรียมีการจัดระเบียบอย่างไรและแตกต่างจากจีโนมนิวเคลียร์อย่างไร?
• เหตุใด mtDNA จึงถ่ายทอดจากมารดาแทนที่จะเป็นไปตามกฎของเมนเดล?
• เซลล์มีส่วนผสมของ mtDNA ชนิดปกติและชนิดกลายพันธุ์ได้อย่างไร และอะไรเป็นตัวกำหนดสัดส่วน?
• การกลายพันธุ์ชนิดใดที่ส่งผลต่อ mtDNA และทำให้เกิดโรคได้อย่างไร?
• mtDNA ถูกจำลองและย่อยสลายอย่างอิสระจากวงจรเซลล์นิวเคลียร์ได้อย่างไร?

Key concepts

• ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย (mtDNA) ในฐานะจีโนมหลายชุด
• การถ่ายทอดทางมารดา (uniparental)
• ภาวะเฮเทอโรพลาสมีและโฮโมพลาสมี
• ผลกระทบของเกณฑ์สำหรับความบกพร่องทางชีวเคมี
• คอขวดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรีย
• การจำลองแบบผ่อนคลาย (ไมโทติก) ที่เป็นอิสระจากวงจรเซลล์
• กลุ่มแฮปโลไทป์ของไมโทคอนเดรีย

Mechanisms

จีโนมไมโทคอนเดรียของมนุษย์เป็นดีเอ็นเอวงกลมขนาดกะทัดรัดประมาณ 16.6 กิโลเบส ซึ่งเข้ารหัสหน่วยย่อยของสายโซ่หายใจ 13 หน่วย, tRNA 22 ชนิด และ rRNA 2 ชนิด ซึ่งได้รับการจัดลำดับอย่างสมบูรณ์โดย Anderson และคณะในปี 1981 แต่ละเซลล์มี mtDNA หลายร้อยถึงหลายพันชุด และสิ่งเหล่านี้ถูกถ่ายทอดผ่านไซโตพลาสซึมของไข่ ดังนั้นลูกหลานจึงได้รับ mtDNA จากมารดา เนื่องจากสำเนาถูกแจกจ่ายไปยังเซลล์ลูกโดยไม่มีกลไกที่เป็นระเบียบของการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสหรือไมโอซิส เซลล์อาจมีเพียงลำดับเดียว (homoplasmy) หรือมีส่วนผสมของตัวแปร (heteroplasmy) โดยทั่วไปสัดส่วนของตัวแปรที่ก่อโรคจะต้องเกินเกณฑ์ก่อนที่ฟีโนไทป์ทางชีวเคมีและทางคลินิกจะปรากฏขึ้น การจำลองและการย่อยสลายดำเนินไปตลอดวงจรเซลล์แทนที่จะจำกัดอยู่เฉพาะในระยะ S และคอขวดของการพัฒนาในระหว่างการสร้างเซลล์ไข่สามารถเปลี่ยนสัดส่วนของตัวแปรได้อย่างรวดเร็วระหว่างรุ่น

Clinical relevance

พันธุศาสตร์ไมโทคอนเดรียอธิบายกลุ่มของความผิดปกติที่มีความสำคัญทางคลินิกซึ่งส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อที่มีความต้องการพลังงานสูง เช่น กล้ามเนื้อ สมอง หัวใจ และเส้นประสาทตา และอธิบายว่าเหตุใดภาวะดังกล่าวจึงสามารถถ่ายทอดจากมารดาที่ได้รับผลกระทบไปยังลูกทุกคนของเธอ แต่มีความรุนแรงที่แตกต่างกันอย่างมาก การทำความเข้าใจการถ่ายทอดทางมารดา ภาวะเฮเทอโรพลาสมี และผลกระทบของเกณฑ์จะช่วยให้แพทย์และครอบครัวตีความการเกิดซ้ำและความแปรปรวนได้ ข้อมูลนี้เป็นพื้นฐานความรู้เกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การให้คำปรึกษา หรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ตัวแปร mtDNA ที่ก่อโรคเป็นสาเหตุที่ได้รับการยอมรับของโรคเมตาบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม การศึกษาประชากรที่สรุปไว้ในบทวิจารณ์ประมาณการว่าความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย เมื่อรวมกับโรคไมโทคอนเดรียที่เข้ารหัสโดยนิวเคลียร์ ส่งผลกระทบต่อประชากรประมาณ 1 ใน 5,000 คน ทำให้เป็นหนึ่งในภาวะเมตาบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยกว่า แม้ว่าตัวเลขที่แน่นอนจะแตกต่างกันไปตามวิธีการรวบรวมข้อมูล

History

พันธุศาสตร์ไมโทคอนเดรียเกิดขึ้นเมื่อจีโนมไมโทคอนเดรียของมนุษย์ได้รับการจัดลำดับอย่างสมบูรณ์ในปี 1981 ซึ่งเผยให้เห็นการจัดระเบียบที่กะทัดรัดและรหัสพันธุกรรมที่แตกต่างกันเล็กน้อย การแสดงให้เห็นว่า mtDNA ของมนุษย์ถ่ายทอดจากมารดา (Giles และคณะ, 1980) ได้สร้างการถ่ายทอดที่ไม่ใช่เมนเดลขึ้นมา ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 การค้นพบการขาดหายของ mtDNA ที่ก่อโรคและการกลายพันธุ์แบบจุดได้เชื่อมโยงจีโนมโดยตรงกับโรคของมนุษย์ และทศวรรษต่อมาได้ชี้แจงภาวะเฮเทอโรพลาสมี ผลกระทบของเกณฑ์ และคอขวดทางพันธุกรรมในฐานะกรอบการทำงานที่ใช้ในการทำความเข้าใจการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียในปัจจุบัน

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Frederick Sanger
• Salvatore DiMauro
• Eric A. Schon
• Douglass M. Turnbull

Seminal works

• anderson-1981
• giles-1980
• wallace-1999

Frequently asked questions

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียแตกต่างจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลอย่างไร?

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลเป็นไปตามยีนนิวเคลียร์ที่มาจากทั้งพ่อและแม่เท่าๆ กันและแยกตัวได้อย่างคาดเดาได้ ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียเกือบทั้งหมดถ่ายทอดมาจากมารดา มีอยู่หลายชุดต่อเซลล์ และไม่แยกตัวในลักษณะเมนเดล ดังนั้นการถ่ายทอดและความรุนแรงของลักษณะที่เกี่ยวข้องจึงคาดเดาได้น้อยกว่า

ทุกคนได้รับไมโทคอนเดรียจากมารดาหรือไม่?

ในมนุษย์ mtDNA ถูกถ่ายทอดผ่านไข่ ดังนั้นภายใต้สถานการณ์ปกติ ลูกหลานจะได้รับจีโนมไมโทคอนเดรียจากมารดา การมีส่วนร่วมของบิดามักจะถูกกำจัดออกไป และข้อยกเว้นใดๆ ก็หายาก