โรคไมโทคอนเดรียและภาวะไซโตพาที

โรคไมโทคอนเดรียเป็นความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ ซึ่งเกิดจากความบกพร่องในสายใยการหายใจของไมโทคอนเดรียและการเกิดออกซิเดชันแบบฟอสโฟรีเลชัน เนื่องจากไมโทคอนเดรียถูกเข้ารหัสโดยทั้งดีเอ็นเอในนิวเคลียสและดีเอ็นเอของไมโทคอนเดรีย และพบได้ในเนื้อเยื่อเกือบทุกชนิด ความผิดปกติเหล่านี้จึงมีความหลากหลายทางพันธุกรรมและมีผลกระทบต่อหลายระบบทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเนื้อเยื่อที่ต้องการพลังงานสูง เช่น สมอง กล้ามเนื้อ หัวใจ และระบบต่อมไร้ท่อ

Definition

โรคไมโทคอนเดรียคือความผิดปกติที่มีต้นกำเนิดทางพันธุกรรมจากนิวเคลียสหรือไมโทคอนเดรีย ซึ่งการทำงานของสายใยการหายใจและการเกิดออกซิเดชันแบบฟอสโฟรีเลชันที่บกพร่องส่งผลให้การผลิต ATP ของเซลล์ลดลง โดยทั่วไปแล้วจะทำให้เกิดโรคที่ส่งผลกระทบต่อหลายระบบ ซึ่งมักจะส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อที่ต้องพึ่งพาพลังงานเป็นพิเศษ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมพื้นฐานการทำงานของไมโทคอนเดรียที่มีสองจีโนม แนวคิดของการทำงานของออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชันที่บกพร่อง หลักการทางพันธุกรรมที่สำคัญ เช่น เฮเทอโรพลาสมี (heteroplasmy) และการถ่ายทอดดีเอ็นเอของไมโทคอนเดรียจากมารดา รวมถึงรูปแบบทางคลินิกที่ส่งผลกระทบต่อหลายระบบและกลุ่มอาการที่มีชื่อเรียก เป็นภาพรวมอ้างอิงของกลุ่มโรคนี้ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการสำหรับกลุ่มอาการใดโดยเฉพาะ

Key concepts

• ออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชันและสายใยการหายใจ
• การควบคุมโดยดีเอ็นเอในนิวเคลียสและดีเอ็นเอของไมโทคอนเดรียแบบคู่
• เฮเทอโรพลาสมีและผลกระทบของเกณฑ์
• การถ่ายทอดดีเอ็นเอของไมโทคอนเดรียจากมารดา
• การมีส่วนร่วมของหลายระบบในเนื้อเยื่อที่ต้องการพลังงานสูง
• ภาวะกรดแลคติกในเลือดสูงเป็นเครื่องหมายทางชีวเคมี
• กลุ่มอาการที่มีชื่อเรียก (MELAS, MERRF, กลุ่มอาการ Leigh, Kearns-Sayre)

Mechanisms

ไมโทคอนเดรียสร้าง ATP ส่วนใหญ่ของเซลล์ผ่านการเกิดออกซิเดชันแบบฟอสโฟรีเลชัน ซึ่งสายใยขนส่งอิเล็กตรอนจะสร้างการไล่ระดับโปรตอนที่ ATP synthase ใช้ในการฟอสโฟรีเลต ADP สารเชิงซ้อนของสายใยนี้ประกอบขึ้นจากหน่วยย่อยที่เข้ารหัสโดยทั้งจีโนมของไมโทคอนเดรียและจีโนมของนิวเคลียส ดังนั้นโรคจึงอาจเกิดจากความบกพร่องในส่วนใดส่วนหนึ่ง ลักษณะเด่นของโรคดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียคือเฮเทอโรพลาสมี (heteroplasmy): เซลล์มีส่วนผสมของจีโนมไมโทคอนเดรียปกติและจีโนมที่กลายพันธุ์ และโรคจะปรากฏขึ้นเมื่อปริมาณการกลายพันธุ์เกินเกณฑ์เฉพาะของเนื้อเยื่อ ซึ่งช่วยอธิบายการแสดงออกที่หลากหลายและส่งผลกระทบต่อหลายระบบ ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียถูกถ่ายทอดจากมารดา ทำให้เกิดรูปแบบลำดับวงศ์ตระกูลที่แตกต่างจากความผิดปกติของยีนในนิวเคลียสแบบเมนเดล การผลิตพลังงานที่บกพร่องและภาวะกรดแลคติกในเลือดสูงทุติยภูมิเป็นสาเหตุของกลุ่มอาการทางคลินิก ดังที่ได้ทบทวนโดย DiMauro และ Schon และโดย Gorman และคณะ

Clinical relevance

โรคไมโทคอนเดรียอธิบายว่าเหตุใดความเสียหายทางชีวเคมีเพียงจุดเดียว – ความล้มเหลวในการผลิตพลังงาน – จึงสามารถทำให้เกิดอาการที่ดูเหมือนไม่เกี่ยวข้องกันในหลายอวัยวะ และเหตุใดการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจึงสามารถเป็นไปตามรูปแบบของมารดาหรือแบบเมนเดล การตระหนักถึงหลักการเหล่านี้ช่วยให้เข้าใจตรรกะของการประเมินวินิจฉัยและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมได้ชัดเจนขึ้น เนื้อหานี้สรุปแนวคิดและหลักฐานที่มีอยู่ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

โรคไมโทคอนเดรียจัดอยู่ในกลุ่มโรคเมตาบอลิซึมทางพันธุกรรมที่พบบ่อยกว่าเมื่อพิจารณารวมกัน โดยการสำรวจประชากรบ่งชี้ว่าผู้ใหญ่จำนวนไม่น้อยมีดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียที่ก่อโรค แม้ว่าการแสดงออกทางคลินิกจะแตกต่างกันอย่างมาก Gorman และคณะได้สรุปความชุกและสเปกตรัมทางพันธุกรรม

History

ความเชื่อมโยงระหว่างไมโทคอนเดรียกับโรคในมนุษย์ได้รับการยืนยันในช่วงทศวรรษ 1960 ด้วยการบรรยายถึงผู้ป่วยที่มีกล้ามเนื้อแสดงไมโทคอนเดรียที่ผิดปกติและการเกิดออกซิเดชันแบบฟอสโฟรีเลชันที่เชื่อมโยงกันอย่างหลวมๆ การทำแผนที่จีโนมไมโทคอนเดรียของมนุษย์และการตระหนักถึงการถ่ายทอดจากมารดาและเฮเทอโรพลาสมีในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ได้เปลี่ยนแปลงสาขาวิชานี้ ทำให้สามารถเชื่อมโยงกลุ่มอาการที่มีชื่อเรียก เช่น MELAS และ MERRF กับดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียที่จำเพาะได้ งานวิจัยต่อมา ซึ่งทบทวนโดย Craven และคณะ ได้ขยายรายการพันธุกรรมไปยังยีนในนิวเคลียสหลายตัวที่ส่งผลต่อการบำรุงรักษาและการประกอบไมโทคอนเดรีย

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

เหตุใดโรคไมโทคอนเดรียจึงส่งผลกระทบต่ออวัยวะต่างๆ มากมาย?

ไมโทคอนเดรียให้พลังงานแก่เซลล์เกือบทุกเซลล์ ดังนั้นความบกพร่องในการผลิตพลังงานจึงมักจะทำลายเนื้อเยื่อที่ต้องการพลังงานมากที่สุด เช่น สมอง กล้ามเนื้อ หัวใจ และอวัยวะต่อมไร้ท่อ ทำให้เกิดรูปแบบที่ส่งผลกระทบต่อหลายระบบ แทนที่จะเป็นโรคของอวัยวะเดียว

เฮเทอโรพลาสมีคืออะไรและสำคัญอย่างไร?

เฮเทอโรพลาสมีหมายถึงเซลล์ที่มีส่วนผสมของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียปกติและดีเอ็นเอที่กลายพันธุ์ โดยทั่วไปแล้วโรคจะปรากฏขึ้นเมื่อสัดส่วนของยีนกลายพันธุ์เกินเกณฑ์เฉพาะของเนื้อเยื่อ ซึ่งช่วยอธิบายว่าเหตุใดความรุนแรงและอวัยวะที่ได้รับผลกระทบจึงแตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล