การจำลองและการหมุนเวียนของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย

ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียถูกคัดลอกและย่อยสลายอย่างต่อเนื่อง โดยไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์ของนิวเคลียส ด้วยชุดเอนไซม์เฉพาะของไมโทคอนเดรีย การจำลองและการหมุนเวียนที่ผ่อนคลายและดำเนินไปอย่างต่อเนื่องนี้ช่วยรักษานิวคลีโอไทด์ของ mtDNA ในเซลล์ และเป็นสาเหตุที่จีโนมกลายพันธุ์และจีโนมชนิดปกติสามารถเปลี่ยนแปลงสัดส่วนได้เมื่อเวลาผ่านไป แม้ในเซลล์ที่ไม่ได้แบ่งตัว

Definition

การจำลองและการหมุนเวียนของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย คือการคัดลอกและย่อยสลาย mtDNA อย่างต่อเนื่องและไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์ ซึ่งดำเนินการโดยโปรตีนการจำลองและการบำรุงรักษาของไมโทคอนเดรีย เพื่อรักษาสมดุลและควบคุมจำนวนโมเลกุล mtDNA ต่อเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการจำลองและบำรุงรักษาจีโนมไมโทคอนเดรีย: บริเวณควบคุมในฐานะแหล่งกำเนิดและโปรโมเตอร์ของการจำลอง, กลไกการจำลองหลัก (เอนไซม์ mtDNA polymerase, helicase และโปรตีนจับสายเดี่ยว), แนวคิดของการจำลองแบบผ่อนคลายที่ไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์ และการหมุนเวียนอย่างต่อเนื่องที่ควบคุมจำนวนสำเนา หัวข้อนี้ไม่ครอบคลุมถึงเนื้อหายีนของจีโนม (หัวข้อโครงสร้างที่เกี่ยวข้อง) หรือผลที่ตามมาของข้อผิดพลาดในการจำลองที่นำไปสู่โรค (หัวข้อการกลายพันธุ์) ยกเว้นการกล่าวถึงโดยสังเขป

Core questions

• ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียถูกจำลองอย่างไร และการจำลองและการถอดรหัสเริ่มต้นที่ใด?
• โปรตีนใดบ้างที่ประกอบเป็นกลไกการจำลองของไมโทคอนเดรีย?
• การจำลองแบบ 'ผ่อนคลาย' หมายถึงอะไร และแตกต่างจากการจำลองดีเอ็นเอในนิวเคลียสอย่างไร?
• จำนวนสำเนา mtDNA ถูกรักษาไว้ได้อย่างไรผ่านการหมุนเวียนอย่างต่อเนื่อง?
• เหตุใดการจำลองที่ไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์จึงทำให้ heteroplasmy เปลี่ยนแปลงไปตามกาลเวลาได้?

Key concepts

• แหล่งกำเนิดและโปรโมเตอร์ของบริเวณควบคุม (D-loop)
• การจำลองแบบผ่อนคลาย ไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์
• Mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG)
• TWINKLE helicase และโปรตีนจับสายเดี่ยวของไมโทคอนเดรีย
• การสังเคราะห์และการย่อยสลายอย่างต่อเนื่อง (การหมุนเวียน)
• การควบคุมจำนวนสำเนา mtDNA
• การแยกตัวของจีโนมแบบจำลอง

Mechanisms

การจำลอง mtDNA ของสัตว์เริ่มต้นในบริเวณควบคุมที่ไม่ใช่รหัส และถูกขับเคลื่อนโดยกลไกเฉพาะขนาดเล็ก แทนที่จะเป็นกลไกการจำลองของนิวเคลียส: เอนไซม์ mitochondrial DNA polymerase gamma สังเคราะห์สายใหม่, helicase (TWINKLE) คลายเกลียวแม่แบบ, และโปรตีนจับสายเดี่ยวทำให้สายที่เปิดออกมีความเสถียร โดยมีกระบวนการถอดรหัสเป็นตัวจัดหาไพรเมอร์ (Clayton, 1982; Gustafsson และคณะ, 2016) ลำดับมนุษย์ที่สมบูรณ์ (Anderson และคณะ, 1981) ได้ระบุตำแหน่งของบริเวณควบคุมและองค์ประกอบควบคุมที่เกี่ยวข้อง สิ่งสำคัญคือ การจำลอง mtDNA เป็นแบบ 'ผ่อนคลาย' โดยดำเนินไปตลอดวัฏจักรเซลล์และต่อเนื่องแม้ในเซลล์ที่ไม่แบ่งตัวและเซลล์หลังไมโทซิส ซึ่งแตกต่างจากดีเอ็นเอในนิวเคลียสที่ถูกคัดลอกเพียงครั้งเดียวต่อระยะ S โมเลกุลถูกสังเคราะห์และย่อยสลายอย่างต่อเนื่อง และการหมุนเวียนนี้ช่วยรักษานิวคลีโอไทด์ให้อยู่ในช่วงที่ควบคุมได้ เนื่องจากโมเลกุลแต่ละโมเลกุลถูกจำลองและแบ่งแยกโดยไม่มีการบันทึกที่เข้มงวดของวัฏจักรเซลล์ สัดส่วนสัมพัทธ์ของจีโนมที่แตกต่างกันและจีโนมชนิดปกติจึงสามารถเปลี่ยนแปลงได้ ทำให้ heteroplasmy เปลี่ยนแปลงไปตามกาลเวลา

Clinical relevance

โปรตีนที่จำลองและบำรุงรักษา mtDNA นั้นถูกเข้ารหัสในนิวเคลียส และความบกพร่องในกลไกนี้อาจส่งผลกระทบต่อความสมบูรณ์หรือปริมาณของจีโนมไมโทคอนเดรีย ซึ่งเชื่อมโยงพันธุกรรมนิวเคลียร์กับการทำงานของไมโทคอนเดรีย การทำความเข้าใจการจำลองและการหมุนเวียนแบบผ่อนคลายยังอธิบายได้ว่าสัดส่วนของจีโนมกลายพันธุ์สามารถเปลี่ยนแปลงในเนื้อเยื่อตลอดช่วงชีวิตได้อย่างไร บทความนี้เป็นข้อมูลพื้นฐานทางการศึกษาเกี่ยวกับการบำรุงรักษาจีโนม และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษา

History

กลไกการจำลอง mtDNA ของสัตว์ส่วนใหญ่ได้รับการศึกษาโดย David Clayton และคณะตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมา ซึ่งได้ทำแผนที่แหล่งกำเนิดในบริเวณควบคุมและอธิบายการจำลองที่เริ่มต้นที่ displacement loop สรุปไว้ในบทความทบทวนของเขาในปี 1982 ลำดับมนุษย์ที่สมบูรณ์ในปี 1981 ได้ระบุตำแหน่งขององค์ประกอบควบคุมเหล่านี้บนแผนที่ งานวิจัยระดับโมเลกุลในภายหลังได้ระบุโปรตีนบำรุงรักษาหลัก ได้แก่ polymerase gamma, TWINKLE helicase และ mitochondrial single-strand binding protein และปรับปรุงความเข้าใจเกี่ยวกับวิธีการควบคุมจำนวนสำเนาและการหมุนเวียน ดังที่สังเคราะห์ไว้ในบทความทบทวนสมัยใหม่

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียถูกคัดลอกเฉพาะเมื่อเซลล์แบ่งตัวเท่านั้นหรือไม่?

ไม่ ดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียถูกจำลองอย่างต่อเนื่องและไม่ขึ้นกับวัฏจักรเซลล์ ซึ่งแตกต่างจากดีเอ็นเอในนิวเคลียส ดังนั้นจึงถูกคัดลอกและย่อยสลายแม้ในเซลล์ที่ไม่แบ่งตัว เช่น เซลล์ประสาทและใยกล้ามเนื้อ

เอนไซม์ใดที่คัดลอกดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย?

เอนไซม์ mitochondrial DNA polymerase gamma ที่เฉพาะเจาะจงจะสังเคราะห์สาย mtDNA ใหม่ โดยทำงานร่วมกับ helicase ที่คลายเกลียวแม่แบบและโปรตีนจับสายเดี่ยว ซึ่งทั้งหมดถูกเข้ารหัสโดยยีนในนิวเคลียสและนำเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย