โรคทางพันธุกรรมเอพิจีเนติกที่หายาก

โรคทางพันธุกรรมเอพิจีเนติกที่หายากเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่ผิดปกติซึ่งกลไกเอพิจีเนติกเองถูกรบกวน — ผ่านการพิมพ์จีโนมที่ผิดพลาด หรือผ่านการกลายพันธุ์ในยีนที่สร้าง อ่าน หรือลบเครื่องหมายเอพิจีเนติก ผลที่ได้คือปริมาณยีนที่ผิดปกติหรือการควบคุมโครมาตินในระหว่างการพัฒนา ดังที่เห็นในโรคที่เกิดจากการพิมพ์จีโนม และในกลุ่มอาการ เช่น กลุ่มอาการเร็ตต์ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีน MECP2 ที่จับกับเมทิล-CpG

Definition

โรคทางพันธุกรรมเอพิจีเนติกที่หายากเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่ผิดปกติซึ่งเกิดจากการควบคุมเอพิจีเนติกที่ถูกรบกวน — ไม่ว่าจะเป็นการพิมพ์จีโนมที่ผิดปกติ ซึ่งการแสดงออกของยีนขึ้นอยู่กับพ่อแม่ที่ให้กำเนิด หรือการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสกลไกเอพิจีเนติกที่สร้าง ตีความ หรือกำจัดเมทิลเลชั่นของ DNA และเครื่องหมายฮิสโตน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกลไกหลักสองประการของโรคเอพิจีเนติกที่หายาก — ความผิดปกติของการพิมพ์จีโนม และความผิดปกติที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในกลไกเอพิจีเนติก — โดยใช้กลุ่มอาการที่เกิดจากการพิมพ์จีโนมและกลุ่มอาการเร็ตต์เป็นตัวอย่าง บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษาที่อธิบายกลไกและแนวคิด ไม่ใช่แนวทางทางคลินิกสำหรับการวินิจฉัยหรือการจัดการ

Core questions

• การพิมพ์จีโนมทำให้ความผิดปกติบางอย่างขึ้นอยู่กับพ่อแม่ที่ให้กำเนิดได้อย่างไร?
• การกลายพันธุ์ในตัวอ่านเครื่องหมายเอพิจีเนติกสามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการพัฒนาการได้อย่างไร?
• เหตุใดภาวะเหล่านี้จึงถูกจัดว่าเป็นเอพิจีเนติกมากกว่าพันธุกรรมล้วนๆ?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างความผิดปกติของการพิมพ์จีโนมกับความผิดปกติของกลไกเอพิจีเนติก?

Key concepts

• การพิมพ์จีโนม
• ผลกระทบจากพ่อแม่ที่ให้กำเนิด
• ความผิดปกติของการพิมพ์จีโนม
• โปรตีนที่จับกับเมทิล-CpG (MECP2)
• การกลายพันธุ์ในยีนของกลไกเอพิจีเนติก
• การเปลี่ยนแปลงเอพิจีเนติกแบบทางพันธุกรรมเทียบกับการเปลี่ยนแปลงทางร่างกาย

Mechanisms

มีสองเส้นทางหลักที่ทำให้เกิดโรคเอพิจีเนติกที่หายาก ในการพิมพ์จีโนม ยีนบางชนิดจะแสดงออกเฉพาะจากโครโมโซมที่ได้รับจากแม่หรือพ่อเท่านั้น เนื่องจากมีเครื่องหมายเอพิจีเนติกที่จำเพาะต่อพ่อแม่ การสูญเสีย การเพิ่มจำนวน หรือการเมทิลเลชั่นที่ผิดพลาดของบริเวณที่ถูกพิมพ์จะรบกวนปริมาณยีนและทำให้เกิดความผิดปกติของการพิมพ์จีโนม ในเส้นทางที่สอง ยีนที่ได้รับผลกระทบจะเข้ารหัสส่วนหนึ่งของกลไกเอพิจีเนติกเอง — ตัวอย่างเช่น MECP2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับเมทิล-CpG ที่อ่านเมทิลเลชั่นของ DNA — และการกลายพันธุ์ของมัน เช่นในกลุ่มอาการเร็ตต์ จะรบกวนการตีความเครื่องหมายเอพิจีเนติกทั่วทั้งจีโนมและทำให้พัฒนาการทางระบบประสาทบกพร่อง ในทั้งสองเส้นทาง ความผิดปกติหลักอยู่ที่การควบคุมเอพิจีเนติกมากกว่าเนื้อหาการเข้ารหัสของยีนที่ถูกควบคุม

Clinical relevance

ความผิดปกติเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการหยุดชะงักของการควบคุมเอพิจีเนติกสามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการทางคลินิกที่ชัดเจนได้อย่างไร และให้ข้อมูลสำหรับการทดสอบวินิจฉัยทางพันธุกรรมและเอพิจีเนติก บทความนี้อธิบายกลไกพื้นฐานเพื่อการศึกษาเท่านั้น และไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยหรือคำแนะนำในการจัดการสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

ความผิดปกติแต่ละอย่างเหล่านี้เป็นโรคที่หายากเป็นรายบุคคล ความผิดปกติของการพิมพ์จีโนมและความผิดปกติของกลไกเอพิจีเนติกแบบยีนเดี่ยว เช่น กลุ่มอาการเร็ตต์ เกิดขึ้นในความถี่ต่ำในประชากร ตัวเลขอุบัติการณ์และความชุกที่แม่นยำนั้นจำเพาะต่อภาวะและมีการรายงานในวรรณกรรมทางคลินิกเฉพาะทางมากกว่าที่จะสรุปไว้ที่นี่

History

การตระหนักว่าการพิมพ์จีโนมสามารถทำให้เกิดโรคได้เกิดขึ้นหลังจากการค้นพบผลกระทบจากพ่อแม่ที่ให้กำเนิดในกลุ่มอาการของมนุษย์ และสาขาได้ขยายตัวเมื่อ Amir และคณะแสดงให้เห็นในปี 1999 ว่ากลุ่มอาการเร็ตต์เกิดจากการกลายพันธุ์ใน MECP2 ซึ่งเป็นตัวอ่านเมทิลเลชั่นของ DNA จากนั้นบทวิจารณ์โดย Robertson และ Feinberg ได้จัดให้ภาวะทางพันธุกรรมที่หายากเหล่านี้อยู่ในบริบทที่กว้างขึ้นว่าการหยุดชะงักของการควบคุมเอพิจีเนติกมีส่วนทำให้เกิดโรคในมนุษย์ได้อย่างไร

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

อะไรที่ทำให้ความผิดปกติเป็นเอพิจีเนติกมากกว่าพันธุกรรม?

ในความผิดปกติทางเอพิจีเนติก ปัญหาอยู่ที่วิธีการควบคุมยีน — ตัวอย่างเช่น เครื่องหมายการพิมพ์จีโนมที่ผิดปกติ หรือตัวอ่านเครื่องหมายเหล่านั้นที่บกพร่อง — มากกว่าที่จะเป็นเพียงลำดับการเข้ารหัสของยีนที่ได้รับผลกระทบ

เหตุใดความผิดปกติบางอย่างจึงขึ้นอยู่กับว่าโครโมโซมมาจากพ่อแม่คนใด?

ยีนที่ถูกพิมพ์มีเครื่องหมายเอพิจีเนติกที่จำเพาะต่อพ่อแม่ และโดยปกติจะแสดงออกเฉพาะจากสำเนาของพ่อแม่เพียงชุดเดียว ดังนั้นการลบหรือข้อผิดพลาดในการเมทิลเลชั่นจึงมีผลลัพธ์ที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับว่าสำเนาที่ได้รับผลกระทบมาจากแม่หรือพ่อ