การปิดใช้งานโครโมโซม X และการประทับทางพันธุกรรม

การปิดใช้งานโครโมโซม X และการประทับทางพันธุกรรมเป็นปรากฏการณ์ทางเอพิเจเนติกส์สองประการที่สร้างความแตกต่างที่คงที่และถ่ายทอดได้ในการแสดงออกของยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมีย โครโมโซม X หนึ่งในสองโครโมโซมจะถูกยับยั้งการถอดรหัสเพื่อปรับสมดุลปริมาณยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ระหว่างเพศ ส่วนในการประทับทางพันธุกรรม ยีนออโตโซมอลบางส่วนจะแสดงออกจากอัลลีลของพ่อแม่เพียงข้างเดียวตามต้นกำเนิดของพ่อแม่ พื้นที่นี้จัดกลุ่มรูปแบบของการแสดงออกของยีนจากอัลลีลเดียวที่ขึ้นกับพ่อแม่และโครโมโซมเหล่านี้ รวมถึงความผิดปกติที่เกิดขึ้นเมื่อกลไกเหล่านี้ทำงานผิดปกติ

Definition

การปิดใช้งานโครโมโซม X คือการยับยั้งการทำงานของโครโมโซม X หนึ่งโครโมโซมในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียในระหว่างการพัฒนาเพื่อชดเชยปริมาณยีน ในขณะที่การประทับทางพันธุกรรมคือการทำเครื่องหมายทางเอพิเจเนติกส์ของยีนบางชนิดเพื่อให้ยีนเหล่านั้นแสดงออกเฉพาะจากอัลลีลที่ได้รับจากแม่หรือจากพ่อเท่านั้น

Scope

พื้นที่นี้ครอบคลุมตรรกะของการชดเชยปริมาณยีนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมผ่านการปิดใช้งานโครโมโซม X กลไกของ RNA ที่ไม่เข้ารหัสและโครมาตินที่สร้างและรักษาสภาพโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน การสร้างการประทับต้นกำเนิดของพ่อแม่ในตำแหน่งที่ถูกประทับ ผลกระทบทางฟีโนไทป์ของผลกระทบจากต้นกำเนิดของพ่อแม่ และกลุ่มอาการทางคลินิกของความผิดปกติจากการประทับทางพันธุกรรม โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นแผนที่อ้างอิงและให้ความรู้เกี่ยวกับกลไกและแนวคิด ไม่ใช่แนวทางการวินิจฉัยหรือการรักษา

Sub-topics

• การประทับรอยจีโนม (Genomic Imprinting)
• ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติง (Imprinting Disorders)
• ผลกระทบจากต้นกำเนิดของพ่อแม่ต่อการแสดงออกของยีน
• การปิดใช้งานโครโมโซม X (Lyonization)
• XIST RNA และกลไกการยับยั้งโครโมโซม X

Core questions

• สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมปรับสมดุลปริมาณยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ระหว่างบุคคล XX และ XY ได้อย่างไร?
• สัญญาณโมเลกุลใดที่เลือก ปิดใช้งาน และรักษาสภาพโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน?
• การประทับต้นกำเนิดของพ่อแม่ถูกสร้างขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์และถูกอ่านในตัวอ่อนได้อย่างไร?
• เกิดอะไรขึ้นทางคลินิกเมื่อการปิดใช้งานโครโมโซม X หรือการประทับทางพันธุกรรมถูกรบกวน?

Key concepts

• การชดเชยปริมาณยีน
• การปิดใช้งานโครโมโซม X แบบสุ่มเทียบกับการประทับทางพันธุกรรม
• ภาวะโมเสกเชิงหน้าที่ (Lyonization)
• การแสดงออกของยีนจากอัลลีลเดียวที่ขึ้นกับต้นกำเนิดของพ่อแม่
• บริเวณที่มีเมทิลเลชันแตกต่างกัน (บริเวณควบคุมการประทับ)
• การจัดเรียงใหม่ของการประทับทางพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์
• ภาวะดิโซมีจากพ่อแม่ฝ่ายเดียวและการกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์

Key theories

สมมติฐานของ Lyon (การปิดใช้งานโครโมโซม X)

Mary Lyon เสนอว่าในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมีย โครโมโซม X หนึ่งโครโมโซมจะถูกปิดใช้งานแบบสุ่มและคงที่ในช่วงต้นของการพัฒนา ดังนั้นเซลล์แต่ละเซลล์จึงแสดงออกยีนจากโครโมโซม X เพียงข้างเดียว และเพศเมียจึงเป็นโมเสกเชิงหน้าที่ของประชากรเซลล์สองกลุ่ม

ทฤษฎีความขัดแย้งของพ่อแม่ (ความสัมพันธ์ทางสายเลือด) ของการประทับทางพันธุกรรม

การประทับทางพันธุกรรมถูกตีความว่าเป็นผลลัพธ์ของการต่อสู้เชิงวิวัฒนาการระหว่างอัลลีลที่ได้รับจากแม่และพ่อในการจัดสรรทรัพยากรให้กับลูก ซึ่งสามารถอธิบายได้ว่าทำไมยีนที่แสดงออกโดยพ่อมักจะส่งเสริมการเจริญเติบโต และยีนที่แสดงออกโดยแม่มักจะยับยั้งการเจริญเติบโต

Mechanisms

ปรากฏการณ์ทั้งสองขึ้นอยู่กับสถานะเอพิเจเนติกส์ที่คงที่ซึ่งซ้อนทับอยู่บนดีเอ็นเอที่ไม่เปลี่ยนแปลง ในการปิดใช้งานโครโมโซม X, RNA ที่ไม่เข้ารหัสสายยาว XIST จะถูกกระตุ้นจากโครโมโซม X ที่จะถูกปิดใช้งานในอนาคต โดยจะเคลือบโครโมโซมนั้นในลักษณะ cis และดึงดูดสารเชิงซ้อนที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินซึ่งจะวางเครื่องหมายฮิสโตนที่ยับยั้งและเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ เปลี่ยนโครโมโซมให้เป็น Barr body ที่เป็นเฮเทอโรโครมาตินและส่วนใหญ่ไม่ทำงาน ซึ่งจะถูกส่งผ่านอย่างซื่อสัตย์ในการแบ่งเซลล์ ในการประทับทางพันธุกรรม เครื่องหมายเมทิลเลชันจะถูกสร้างขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์เพศผู้หรือเพศเมียที่บริเวณควบคุมการประทับ และรอดพ้นจากการจัดเรียงใหม่ของจีโนมทั่วทั้งตัวอ่อนในระยะแรกเริ่ม; บริเวณที่มีเมทิลเลชันแตกต่างกันเหล่านี้จะควบคุมการแสดงออกของยีนที่อยู่ใกล้เคียงแบบเฉพาะอัลลีลตลอดชีวิตของแต่ละบุคคล ดังนั้น ระบบทั้งสองจึงใช้เมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การปรับเปลี่ยนฮิสโตน และ RNA ที่ไม่เข้ารหัสเพื่อสร้างความทรงจำเกี่ยวกับต้นกำเนิดของโครโมโซมหรือพ่อแม่

Clinical relevance

ความผิดปกติของระบบเหล่านี้เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการที่ได้รับการยอมรับในมนุษย์: การปิดใช้งานโครโมโซม X ที่เบี่ยงเบนหรือไม่สมบูรณ์จะปรับเปลี่ยนการแสดงออกของโรคที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ในเพศหญิง และการสูญเสีย การเพิ่มขึ้น หรือการตั้งค่าที่ไม่ถูกต้องของการประทับทางพันธุกรรมจะทำให้เกิดความผิดปกติจากการประทับทางพันธุกรรมที่มีลักษณะการเจริญเติบโตและพัฒนาการทางระบบประสาทที่เฉพาะเจาะจง พื้นที่นี้อธิบายกลไกที่เชื่อมโยงสถานะเอพิเจเนติกส์กับฟีโนไทป์ และสนับสนุนการอ่านวรรณกรรมทางพันธุกรรมอย่างมีวิจารณญาณ โดยมีลักษณะเป็นการบรรยายและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการจัดการรายบุคคล

Epidemiology

การปิดใช้งานโครโมโซม X แบบสุ่มทำให้สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียทุกตัวเป็นโมเสกของเซลล์ ซึ่งเป็นลักษณะเกือบสากลของชีววิทยาเพศเมียมากกว่าที่จะเป็นโรค ยีนที่ถูกประทับทางพันธุกรรมเป็นส่วนน้อยของจีโนม (ประมาณสองสามร้อยยีน) แต่ความผิดปกติจากการประทับทางพันธุกรรมที่พวกมันก่อให้เกิดนั้นเป็นภาวะแต่กำเนิดที่หายากแต่ละชนิด ซึ่งโดยรวมแล้วมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของการเจริญเติบโตและพัฒนาการทางระบบประสาท

History

สาขาวิชานี้เริ่มต้นขึ้นในปี 1961 เมื่อ Mary Lyon เสนอแนวคิดการปิดใช้งานโครโมโซม X เพียงข้างเดียวเพื่ออธิบายภาวะโมเสกของสีขนและการชดเชยปริมาณยีนในหนู การประทับทางพันธุกรรมได้รับการพิสูจน์ในทศวรรษ 1980 ผ่านการทดลองการปลูกถ่ายนิวเคลียสและการกำหนดเป้าหมายยีนที่แสดงให้เห็นว่าจีโนมของแม่และพ่อไม่เท่าเทียมกันในเชิงหน้าที่ และยุคโมเลกุลมาถึงในทศวรรษ 1990 ด้วยการค้นพบ XIST และเครื่องหมายเมทิลเลชันที่แยกแยะอัลลีลของพ่อแม่ งานวิจัยต่อมาได้รวม RNA ที่ไม่เข้ารหัส โครมาติน และสถาปัตยกรรมโครโมโซมเข้าไว้ในภาพรวมที่เป็นหนึ่งเดียวของการแสดงออกของยีนจากอัลลีลเดียวทางเอพิเจเนติกส์

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Wolf Reik
• Azim Surani
• Carmen Sapienza

Seminal works

• lyon-1961
• reik-walter-2001
• galupa-heard-2018
• peters-2014

Frequently asked questions

การปิดใช้งานโครโมโซม X และการประทับทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กันอย่างไร?

ทั้งสองเป็นกลไกทางเอพิเจเนติกส์ที่ยับยั้งการทำงานของยีนหรือโครโมโซมหนึ่งชุดโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ การปิดใช้งานโครโมโซม X จะยับยั้งโครโมโซม X ทั้งหมดเพื่อชดเชยปริมาณยีน ในขณะที่การประทับทางพันธุกรรมจะยับยั้งอัลลีลออโตโซมอลที่เฉพาะเจาะจงตามต้นกำเนิดของพ่อแม่ ทั้งสองอาศัยเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ เครื่องหมายฮิสโตน และ RNA ที่ไม่เข้ารหัส

ทำไมกลไกเหล่านี้จึงมีความสำคัญทางการแพทย์?

เมื่อการปิดใช้งานโครโมโซม X เบี่ยงเบน หรือการประทับทางพันธุกรรมสูญหายหรือตั้งค่าผิดพลาด การเปลี่ยนแปลงปริมาณยีนที่เกิดขึ้นอาจทำให้เกิดหรือปรับเปลี่ยนโรคได้ รวมถึงกลุ่มอาการความผิดปกติจากการประทับทางพันธุกรรมที่กำหนดไว้ การทำความเข้าใจกลไกเหล่านี้จะช่วยให้เข้าใจว่าทำไมบางภาวะจึงขึ้นอยู่กับต้นกำเนิดของพ่อแม่ของการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซม