การยับยั้งแบบไม่แข่งขัน

การยับยั้งแบบไม่แข่งขันเกิดขึ้นเมื่อสารยับยั้งจับกับตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ และลดการเร่งปฏิกิริยาโดยไม่คำนึงว่าสารตั้งต้นจะจับอยู่หรือไม่ ในรูปแบบคลาสสิก สารยับยั้งนี้จะลดความเร็วสูงสุด Vmax ในขณะที่ค่า Km ที่ปรากฏไม่เปลี่ยนแปลง เนื่องจากสารตั้งต้นที่เพิ่มขึ้นไม่สามารถแทนที่สารยับยั้งที่ไม่แข่งขันกับตำแหน่งออกฤทธิ์ได้

Definition

การยับยั้งแบบไม่แข่งขันเป็นรูปแบบหนึ่งของการยับยั้งแบบผันกลับได้ ซึ่งสารยับยั้งจับกับเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้นด้วยความสัมพันธ์ที่เท่ากัน ณ ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ ทำให้ Vmax ลดลงในขณะที่ค่า Km ที่ปรากฏไม่เปลี่ยนแปลง; การยับยั้งแบบผสมเป็นกรณีทั่วไปที่ความสัมพันธ์ทั้งสองแตกต่างกัน

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมตรรกะการจับของสารยับยั้งแบบไม่แข่งขันและการยับยั้งแบบผสมที่กว้างกว่า ผลกระทบต่อพารามิเตอร์ Michaelis-Menten และวิธีการแยกความแตกต่างทางจลนพลศาสตร์จากการยับยั้งแบบแข่งขัน เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• สารยับยั้งจับกับตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่ตำแหน่งออกฤทธิ์หรือไม่?
• Vmax ลดลงในขณะที่ค่า Km ที่ปรากฏไม่เปลี่ยนแปลง (แบบไม่แข่งขันบริสุทธิ์) หรือเปลี่ยนแปลงด้วย (แบบผสม)?
• สารตั้งต้นส่วนเกินสามารถเอาชนะการยับยั้งได้หรือไม่?

Key concepts

• การจับที่ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์
• Vmax ลดลง, Km ที่ปรากฏไม่เปลี่ยนแปลง (แบบไม่แข่งขันบริสุทธิ์)
• การยับยั้งแบบผสมเป็นกรณีทั่วไป
• ไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยสารตั้งต้นส่วนเกิน
• เส้น Lineweaver-Burk ตัดกันบนแกน 1/[S]

Key theories

แบบจำลองการจับที่ไม่กีดกันซึ่งกันและกัน

ในการยับยั้งแบบไม่แข่งขันบริสุทธิ์ สารยับยั้งจะจับกับเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้นด้วยความสัมพันธ์เดียวกัน ดังนั้นการจับของสารตั้งต้นและสารยับยั้งจึงเป็นอิสระ; การพิจารณาภาวะคงที่ทำนายว่า Km ไม่เปลี่ยนแปลงและ Vmax ลดลงด้วยปัจจัย 1/(1 + [I]/Ki) การยับยั้งแบบผสมจะขยายแนวคิดนี้ไปยังความสัมพันธ์ที่ไม่เท่ากัน

Mechanisms

สารยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะจับกับตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่ตำแหน่งออกฤทธิ์ และสามารถจับได้ทั้งเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้น ในกรณีบริสุทธิ์ เหตุการณ์การจับทั้งสองเป็นอิสระ ดังนั้นสารยับยั้งจึงลดความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพของเอนไซม์ที่ออกฤทธิ์: Vmax ลดลงด้วยปัจจัย 1/(1 + [I]/Ki) ในขณะที่ค่า Km ที่ปรากฏไม่เปลี่ยนแปลง และการยับยั้งไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยการเพิ่มสารตั้งต้น (Cornish-Bowden, 1974; Cornish-Bowden, 2012) บนกราฟ double-reciprocal เส้นสำหรับความเข้มข้นของสารยับยั้งที่แตกต่างกันจะตัดกันบนแกน 1/[S] การยับยั้งแบบผสมเป็นกรณีทั่วไปที่สารยับยั้งจับกับเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนด้วยความสัมพันธ์ที่แตกต่างกัน ทำให้ทั้ง Km และ Vmax เปลี่ยนแปลง การจับที่ตำแหน่งควบคุมเชื่อมโยงพฤติกรรมแบบไม่แข่งขันกับแบบจำลอง allosteric ของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง (Monod, 1965)

Clinical relevance

สารยับยั้งที่ออกฤทธิ์ห่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์สามารถมีความจำเพาะสูงและไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยการสะสมสารตั้งต้น ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องกับการอธิบายผลกระทบทางเภสัชวิทยา (Copeland, 2013) เนื้อหานี้อธิบายกลไกสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

History

การแยกทางจลนพลศาสตร์ของการยับยั้งแบบไม่แข่งขัน แบบไม่แข่งขัน และแบบผสม และวิธีการกราฟิกที่สะดวกสำหรับการประมาณค่าคงที่การยับยั้ง ได้รับการรวบรวมในวรรณกรรมจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์ รวมถึงวิธี replot ของ Cornish-Bowden ในปี 1974 (Cornish-Bowden, 1974) แบบจำลอง allosteric ของ Monod, Wyman และ Changeux ได้ให้เหตุผลเชิงโครงสร้างสำหรับการยับยั้งที่ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ (Monod, 1965)

Key figures

• Athel Cornish-Bowden
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• cornish-bowden-1974
• monod-1965

Frequently asked questions

การยับยั้งแบบไม่แข่งขันแตกต่างจากการยับยั้งแบบแข่งขันอย่างไร?

สารยับยั้งแบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์และเพิ่ม Km ในขณะที่ Vmax ไม่เปลี่ยนแปลง และถูกเอาชนะได้ด้วยสารตั้งต้นส่วนเกิน; สารยับยั้งแบบไม่แข่งขันบริสุทธิ์จะจับที่อื่น ลด Vmax ในขณะที่ Km ไม่เปลี่ยนแปลง และไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยการเพิ่มสารตั้งต้น

การยับยั้งแบบผสมคืออะไร?

การยับยั้งแบบผสมเป็นกรณีทั่วไปที่สารยับยั้งจับกับเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้นด้วยความสัมพันธ์ที่แตกต่างกัน ดังนั้นทั้ง Km ที่ปรากฏและ Vmax จึงเปลี่ยนแปลง; การยับยั้งแบบไม่แข่งขันบริสุทธิ์เป็นกรณีพิเศษที่ความสัมพันธ์ทั้งสองเท่ากัน