การยับยั้งแบบแข่งขัน

การยับยั้งแบบแข่งขันเกิดขึ้นเมื่อสารยับยั้งและสารตั้งต้นแข่งขันกันเพื่อจับกับตำแหน่งเดียวกันบนเอนไซม์ ทำให้มีเพียงสารเดียวเท่านั้นที่สามารถเข้าจับกับตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาได้ในแต่ละครั้ง เนื่องจากสารตั้งต้นที่เพิ่มขึ้นสามารถเอาชนะสารยับยั้งได้ การยับยั้งแบบแข่งขันจึงเพิ่มค่า Km ที่ปรากฏขึ้น ในขณะที่ความเร็วสูงสุด Vmax ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง

Definition

การยับยั้งแบบแข่งขันเป็นรูปแบบหนึ่งของการยับยั้งแบบผันกลับได้ ซึ่งสารยับยั้งจะจับกับเอนไซม์อิสระที่ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาหรือใกล้เคียง โดยกีดกันการจับของสารตั้งต้น ทำให้ค่า Km ที่ปรากฏเพิ่มขึ้นโดยไม่เปลี่ยนแปลง Vmax

Scope

บทความนี้ครอบคลุมตรรกะการจับของสารยับยั้งแบบแข่งขัน ผลกระทบเฉพาะต่อพารามิเตอร์ของ Michaelis-Menten ค่าคงที่การยับยั้ง Ki และวิธีแยกแยะการยับยั้งแบบแข่งขันจากประเภทอื่น ๆ ที่ผันกลับได้ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีและชีวเคมี ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การเพิ่มความเข้มข้นของสารตั้งต้นสามารถเอาชนะการยับยั้งได้หรือไม่?
• Vmax ยังคงอยู่หรือไม่ในขณะที่ Km ที่ปรากฏเพิ่มขึ้น?
• สารยับยั้งจับกับตำแหน่งใดเมื่อเทียบกับตำแหน่งของสารตั้งต้น?

Key concepts

• การกีดกันซึ่งกันและกันของสารยับยั้งและสารตั้งต้น
• Vmax ไม่เปลี่ยนแปลง, Km ที่ปรากฏเพิ่มขึ้น
• ค่าคงที่การยับยั้ง (Ki)
• ความสามารถในการเอาชนะได้ด้วยสารตั้งต้นที่มากเกินไป
• เส้น Lineweaver-Burk ตัดกันบนแกน 1/v

Key theories

แบบจำลองการจับแบบกีดกันซึ่งกันและกัน

การยับยั้งแบบแข่งขันจำลองโดยสารยับยั้งและสารตั้งต้นจับกับเอนไซม์อิสระในลักษณะที่กีดกันซึ่งกันและกัน การวิเคราะห์แบบสภาวะคงที่ทำนายว่า Vmax ไม่เปลี่ยนแปลง และ Km ที่ปรากฏจะถูกปรับขนาดด้วยปัจจัย (1 + [I]/Ki)

Mechanisms

สารยับยั้งแบบแข่งขันจะจับกับเอนไซม์อิสระ โดยทั่วไปจะอยู่ที่ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาหรือทับซ้อนกับตำแหน่งนั้น ป้องกันการจับของสารตั้งต้นในขณะที่มันจับอยู่ เนื่องจากการจับเป็นแบบผันกลับได้และกีดกันซึ่งกันและกัน การเพิ่มความเข้มข้นของสารตั้งต้นจะเลื่อนสมดุลไปทางสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้น และสามารถเอาชนะการยับยั้งได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้น Vmax จึงไม่เปลี่ยนแปลง ในขณะที่ Km ที่ปรากฏเพิ่มขึ้นด้วยปัจจัย (1 + [I]/Ki) (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 2012) บนกราฟ double-reciprocal (Lineweaver-Burk) เส้นสำหรับความเข้มข้นของสารยับยั้งที่แตกต่างกันจะตัดกันบนแกน 1/v สำหรับสารยับยั้งแบบแข่งขัน ความสัมพันธ์ของ Cheng-Prusoff เชื่อมโยงค่า IC50 ที่วัดได้กับ Ki และความเข้มข้นของสารตั้งต้น (Cheng & Prusoff, 1973)

Clinical relevance

ยาหลายชนิดเป็นสารยับยั้งแบบแข่งขันที่คล้ายกับสารตั้งต้นตามธรรมชาติและแข่งขันกันเพื่อแย่งตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา การทำความเข้าใจความสามารถในการเอาชนะได้ช่วยอธิบายว่าเหตุใดผลของยาจึงขึ้นอยู่กับระดับสารตั้งต้นหรือโคแฟกเตอร์ (Copeland, 2013) บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการใช้ยาหรือการรักษา

History

การแยกแยะทางจลนพลศาสตร์ของการยับยั้งแบบแข่งขันจากประเภทอื่น ๆ ที่ผันกลับได้ ได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการภายใต้กรอบจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์แบบสภาวะคงที่ในช่วงทศวรรษ 1940 (Goldstein, 1944) และความสัมพันธ์ระหว่างค่า IC50 ที่สะดวกในการทดลองกับค่าคงที่ภายใน Ki สำหรับสารยับยั้งแบบแข่งขันได้รับการนำเสนอโดย Cheng และ Prusoff ในปี 1973 (Cheng & Prusoff, 1973)

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

จะทราบได้อย่างไรว่าสารยับยั้งเป็นแบบแข่งขัน?

การเพิ่มสารตั้งต้นมากขึ้นจะเอาชนะการยับยั้งได้ ความเร็วสูงสุด Vmax ไม่เปลี่ยนแปลง และ Km ที่ปรากฏเพิ่มขึ้น บนกราฟ double-reciprocal เส้นสำหรับระดับสารยับยั้งที่แตกต่างกันจะมาบรรจบกันบนแกน 1/v

เหตุใด Vmax จึงยังคงเท่าเดิมในการยับยั้งแบบแข่งขัน?

เนื่องจากที่ความเข้มข้นของสารตั้งต้นที่สูงมาก สารตั้งต้นจะสามารถแข่งขันกับสารยับยั้งเพื่อแย่งตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาได้ ทำให้เอนไซม์ยังคงสามารถทำงานได้เต็มประสิทธิภาพสูงสุด