ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนอง

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนอง (หรือการสัมผัสกับการตอบสนอง) เกิดขึ้นเมื่อความเสี่ยงของการเกิดโรคเปลี่ยนแปลงไปในลักษณะที่เป็นลำดับขั้นตามระดับ ความเข้มข้น หรือระยะเวลาของการสัมผัส ในระบาดวิทยาของโรคเรื้อรัง การสังเกตว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อการสัมผัสเพิ่มขึ้น ซึ่งแบรดฟอร์ด ฮิลล์เรียกว่าการไล่ระดับทางชีวภาพ (biological gradient) เป็นหนึ่งในข้อพิจารณาที่เสริมความแข็งแกร่งให้กับข้อสรุปเชิงสาเหตุของความสัมพันธ์นั้น

Definition

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองคือความสัมพันธ์ที่สอดคล้องและเป็นลำดับขั้น ซึ่งขนาดของความเสี่ยงต่อโรคจะแตกต่างกันอย่างเป็นระบบตามขนาด (ระดับ ความเข้มข้น ความถี่ หรือระยะเวลา) ของการสัมผัส โดยที่การสัมผัสที่สูงขึ้น (หรือต่ำลง) จะสอดคล้องกับความเสี่ยงที่แตกต่างกันอย่างคาดการณ์ได้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแนวคิดของการตอบสนองต่อการสัมผัสแบบไล่ระดับ รูปแบบหลักของความสัมพันธ์ดังกล่าว (แบบทางเดียว แบบมีเกณฑ์ แบบอิ่มตัว และแบบไม่เป็นทางเดียว) บทบาทของการไล่ระดับทางชีวภาพในการอนุมานเชิงสาเหตุ และข้อควรระวังที่ว่าตัวแปรกวนและข้อผิดพลาดในการวัดก็สามารถสร้างหรือบิดเบือนการไล่ระดับได้ นี่เป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีวิจัยและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Sub-topics

• ED50, EC50, and IC50 Concentrations
• Graded Dose-Response Curves and Sigmoid Shape
• Hill Equation and Cooperativity
• Potency and Efficacy in Dose-Response
• Quantal Dose-Response and LD50

Core questions

• การที่ความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสกับผลลัพธ์แสดงการไล่ระดับทางชีวภาพหมายความว่าอย่างไร?
• เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองสามารถมีรูปร่างแบบใดได้บ้าง – แบบทางเดียว แบบมีเกณฑ์ แบบอิ่มตัว หรือแบบไม่เป็นทางเดียว?
• เหตุใดความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองจึงเสริมความแข็งแกร่ง แต่ไม่พิสูจน์ การตีความเชิงสาเหตุ?
• ตัวแปรกวนหรือข้อผิดพลาดในการวัดสามารถสร้างหรือบดบังการไล่ระดับที่ปรากฏได้อย่างไร?

Key concepts

• การไล่ระดับทางชีวภาพ
• การตอบสนองต่อการสัมผัสแบบทางเดียว
• แบบจำลองแบบมีเกณฑ์และไม่มีเกณฑ์
• การตอบสนองแบบอิ่มตัว (คงที่)
• เส้นโค้งแบบไม่เป็นทางเดียว (รูปตัว J หรือ U)
• ขนาดยาสะสมและระยะเวลา
• ตัวแปรกวนจากการบ่งชี้หรือวิถีชีวิต
• ข้อผิดพลาดในการวัดการสัมผัส

Mechanisms

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองสรุปว่าความเสี่ยงติดตามระดับของการสัมผัสอย่างไร รูปแบบที่ง่ายที่สุดคือแบบทางเดียว (monotonic) ซึ่งความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องตามขนาดของยา; รูปแบบแบบมีเกณฑ์ (threshold) หมายถึงความเสี่ยงจะเกิดขึ้นเมื่อเกินระดับหนึ่งเท่านั้น ในขณะที่แบบไม่มีเกณฑ์ (no-threshold) สันนิษฐานว่าความเสี่ยงขยายไปถึงขนาดยาที่ต่ำที่สุด เส้นโค้งแบบอิ่มตัว (saturating) จะคงที่เมื่อผลทางชีวภาพสูงสุด และเส้นโค้งแบบไม่เป็นทางเดียวรูปตัว J หรือ U บ่งชี้ว่าทั้งระดับต่ำและสูงมีความเสี่ยงส่วนเกิน เนื่องจากความสัมพันธ์แบบไล่ระดับนั้นยากที่จะอธิบายด้วยความบังเอิญและยากที่จะสร้างขึ้นด้วยอคติง่ายๆ การมีอยู่ของความสัมพันธ์นี้จึงสนับสนุนความเป็นสาเหตุ ซึ่งนี่คือการไล่ระดับทางชีวภาพของฮิลล์ อย่างไรก็ตาม การไล่ระดับไม่ได้เป็นตัวตัดสิน: ตัวแปรกวนที่แตกต่างกันไปตามการสัมผัสสามารถสร้างการไล่ระดับได้ และข้อผิดพลาดแบบสุ่มหรือเป็นระบบในการวัดการสัมผัสสามารถทำให้เส้นโค้งที่สังเกตได้แบนราบหรือบิดเบือนได้ ดังนั้นหลักฐานความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองจึงต้องถูกตีความควบคู่ไปกับข้อพิจารณาอื่นๆ สำหรับการอนุมานเชิงสาเหตุ

Clinical relevance

หลักฐานความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองเป็นข้อมูลสำคัญในการพิจารณาขีดจำกัดการสัมผัสและเกณฑ์ความเสี่ยงในด้านสุขภาพเชิงป้องกันและสิ่งแวดล้อม โดยอธิบายว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามการสัมผัสอย่างไร บทความนี้เสนอแนวคิดในระดับประชากรและระเบียบวิธีวิจัยสำหรับการอ้างอิง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับขนาดยา

Epidemiology

ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณการสูบบุหรี่กับการเสียชีวิตในการศึกษา British Doctors Study เป็นเวลาห้าสิบปี เป็นตัวอย่างของการไล่ระดับทางชีวภาพในตำราเรียน โดยความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อปริมาณการบริโภคบุหรี่ต่อวันเพิ่มขึ้น การวิเคราะห์ภาระโรคทั่วโลกสร้างฟังก์ชันการตอบสนองต่อการสัมผัสแบบไล่ระดับสำหรับปัจจัยเสี่ยงหลายประการ เพื่อประเมินว่าภาระโรคเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรตลอดช่วงของการสัมผัสในประชากร

History

แนวคิดที่ว่าความสัมพันธ์แบบไล่ระดับสนับสนุนความเป็นสาเหตุได้ตกผลึกในระบาดวิทยาโรคมะเร็งและโรคหัวใจและหลอดเลือดในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งการศึกษาเกี่ยวกับการสูบบุหรี่แสดงให้เห็นว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามขนาดของยา การระบุข้อพิจารณาเพื่อความเป็นสาเหตุของฮิลล์ในปี 1965 ได้กล่าวถึงการไล่ระดับทางชีวภาพอย่างชัดเจน และการศึกษาแบบกลุ่มระยะยาว เช่น British Doctors Study ได้ให้การสาธิตเชิงประจักษ์ที่ถูกอ้างถึงมากที่สุด

Debates

การไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองเป็นหลักฐานที่ขัดแย้งกับความเป็นสาเหตุหรือไม่?

ฮิลล์ตั้งข้อสังเกตว่าการไล่ระดับช่วยเสริมการอนุมานเชิงสาเหตุ แต่การไม่มีอยู่ของการไล่ระดับไม่ได้หักล้างความเป็นสาเหตุ: ผลกระทบแบบมีเกณฑ์ การอิ่มตัว ความเสี่ยงที่แข่งขันกัน และข้อผิดพลาดในการวัดสามารถทำให้ความสัมพันธ์ที่แท้จริงแบนราบได้ ดังนั้นการไล่ระดับที่หายไปจึงไม่ใช่สิ่งที่จะตัดสิทธิ์ได้ด้วยตัวมันเอง

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Richard Doll
• Richard Peto
• Kenneth Rothman

Seminal works

• hill-1965
• doll-2004

Frequently asked questions

เหตุใดความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองจึงสนับสนุนการตีความเชิงสาเหตุ?

เมื่อความเสี่ยงต่อโรคเพิ่มขึ้นในลักษณะที่สอดคล้องและเป็นลำดับขั้นตามระดับของการสัมผัส รูปแบบดังกล่าวเป็นเรื่องยากที่จะเกิดจากความบังเอิญ และยากที่จะสร้างขึ้นด้วยอคติง่ายๆ ดังนั้นจึงเพิ่มน้ำหนักให้กับการตีความเชิงสาเหตุ แม้ว่าจะเป็นเพียงข้อพิจารณาหนึ่งในหลายๆ ข้อ ไม่ใช่ข้อพิสูจน์

เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองรูปตัว U หรือ J คืออะไร?

เป็นความสัมพันธ์แบบไม่เป็นทางเดียวที่ความเสี่ยงจะสูงขึ้นทั้งในระดับการสัมผัสที่ต่ำและสูง ดังนั้นความเสี่ยงที่ต่ำที่สุดจึงอยู่ที่ระดับปานกลาง รูปแบบดังกล่าวเตือนว่าสมมติฐานง่ายๆ ที่ว่า 'ยิ่งสัมผัสมาก ยิ่งเสี่ยงมาก' ไม่ได้เป็นจริงเสมอไป