การตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนทัลและค่า LD50

ความสัมพันธ์ของการตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนทัล (quantal dose-response) อธิบายถึงผลลัพธ์แบบทั้งหมดหรือไม่มีเลย (all-or-none endpoint) ซึ่งหมายถึงการมีอยู่หรือไม่มีอยู่ของผลลัพธ์นั้นในประชากร แทนที่จะเป็นขนาดของผลกระทบที่ค่อยเป็นค่อยไปในแต่ละบุคคล เมื่อขนาดยาเพิ่มขึ้น สัดส่วนสะสมของกลุ่มตัวอย่างที่แสดงการตอบสนองที่กำหนดไว้จะเพิ่มขึ้น โดยสร้างเป็นเส้นโค้งรูปตัว S (sigmoid) ซึ่งให้พารามิเตอร์ของประชากร เช่น ขนาดยาที่มีประสิทธิผลมัธยฐาน (median effective dose, ED50) และสำหรับผลลัพธ์ที่ทำให้เสียชีวิต คือ ขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิตมัธยฐาน (median lethal dose, LD50)

Definition

ความสัมพันธ์ของการตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนทัลแสดงสัดส่วนสะสมของประชากรที่ถึงจุดสิ้นสุดแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยที่กำหนดไว้เทียบกับขนาดยา; LD50 คือขนาดยาที่คาดว่าจะทำให้เกิดผลลัพธ์ถึงแก่ชีวิตใน 50 เปอร์เซ็นต์ของประชากรที่ทดสอบ และดัชนีการรักษาเชื่อมโยงขนาดยาแบบควอนทัลที่เป็นพิษหรือถึงแก่ชีวิตกับขนาดยาที่มีประสิทธิผล

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตรรกะของการวิเคราะห์การตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนทัล (ทั้งหมดหรือไม่มีเลย), ความสัมพันธ์ระหว่างเส้นโค้งความถี่สะสมกับการกระจายของเกณฑ์เฉพาะบุคคล, คำจำกัดความของ LD50 และดัชนีการรักษา (therapeutic index) ที่ได้จากค่านี้ รวมถึงข้อควรระวังทางประวัติศาสตร์และระเบียบวิธีเกี่ยวกับการกำหนดค่า LD50 เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการใช้ยา

Core questions

• เส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนทัลแตกต่างจากเส้นโค้งแบบเกรดเดด (graded) อย่างไร?
• LD50 คืออะไร และประมาณค่าได้อย่างไรจากข้อมูลประชากร?
• การกระจายของเกณฑ์เฉพาะบุคคลทำให้เส้นโค้งมีรูปร่างเป็นตัว S ได้อย่างไร?
• ดัชนีการรักษาคืออะไร และมีข้อจำกัดอย่างไรบ้าง?

Key concepts

• ผลลัพธ์แบบควอนทัล (ทั้งหมดหรือไม่มีเลย)
• ความถี่การตอบสนองต่อขนาดยาสะสม
• การกระจายของเกณฑ์เฉพาะบุคคล
• ขนาดยาที่มีประสิทธิผลมัธยฐาน (ED50)
• ขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิตมัธยฐาน (LD50)
• ดัชนีการรักษา
• การแปลงโปรบิตและโลจิต

Mechanisms

ในการทดลองแบบควอนทัล แต่ละบุคคลจะแสดงหรือไม่แสดงผลลัพธ์ที่ขนาดยาที่กำหนด และแต่ละคนมีขนาดยาเกณฑ์เฉพาะบุคคล การกระจายความถี่ของเกณฑ์เหล่านี้ในประชากรมักจะเป็นแบบล็อกนอร์มอล (log-normal) โดยประมาณ ดังนั้น การพล็อตเปอร์เซ็นต์สะสมของการตอบสนองเทียบกับลอการิทึมของขนาดยาจะสร้างเส้นโค้งรูปตัว S (sigmoid curve) ขนาดยาที่จุด 50 เปอร์เซ็นต์ประมาณค่ามัธยฐานของการกระจายเกณฑ์ ซึ่งคือ ED50 สำหรับผลลัพธ์ที่มีประสิทธิผล หรือ LD50 สำหรับผลลัพธ์ที่ถึงแก่ชีวิต Trevan ได้นำเสนอ LD50 เพื่อให้ความเป็นพิษมีจุดกึ่งกลางที่กำหนดและสามารถประมาณค่าทางสถิติได้ แทนที่จะอาศัยค่าสุดขีดที่ทำให้เสียชีวิตน้อยที่สุด (minimum-lethal) หรือค่าที่ทนได้สูงสุด (maximum-tolerated) ซึ่งมีความผันแปรมากกว่ามาก การแปลงเปอร์เซ็นต์สะสมเป็นโปรบิต (probit) หรือโลจิต (logit) จะทำให้เส้นโค้งเป็นเชิงเส้นและสนับสนุนการประมาณค่าจุดกึ่งกลางและช่วงความเชื่อมั่น อัตราส่วนของขนาดยาแบบควอนทัลที่เป็นพิษหรือถึงแก่ชีวิตต่อขนาดยาที่มีประสิทธิผลจะให้ดัชนีการรักษา ซึ่งเป็นสรุปของการแยกกันระหว่างผลลัพธ์ที่ต้องการและผลลัพธ์ที่เป็นอันตราย; ข้อมูลนี้มีประโยชน์แต่มีข้อจำกัด เนื่องจากขึ้นอยู่กับผลลัพธ์และเปอร์เซ็นไทล์ที่เลือก รวมถึงความชันของเส้นโค้งทั้งสอง

Clinical relevance

การวิเคราะห์แบบควอนทัลและ LD50 เป็นพื้นฐานในการอธิบายลักษณะความปลอดภัยสัมพัทธ์ของสารต่างๆ ในระดับประชากร และสรุปช่วงห่างระหว่างขนาดยาที่มีประสิทธิผลและขนาดยาที่เป็นอันตราย บทความนี้เสนอแนวคิดเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา โดยอธิบายลักษณะความปลอดภัยในระดับประชากรและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เนื่องจากการทดสอบ LD50 แบบดั้งเดิมต้องใช้สัตว์จำนวนมาก แนวทางการทดสอบความเป็นพิษในปัจจุบันจึงได้เปลี่ยนไปใช้ทางเลือกอื่นที่ปรับปรุงและลดจำนวนสัตว์สำหรับการจำแนกความเป็นพิษเฉียบพลัน; แนวคิดควอนทัลพื้นฐานยังคงเป็นมาตรฐานในตำราเภสัชวิทยาและพิษวิทยา

History

บทความของ Trevan ในปี 1927 ได้นำเสนอ LD50 เป็นดัชนีทางสถิติที่ทำซ้ำได้ของความเป็นพิษ แทนที่แนวคิดขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิตน้อยที่สุดที่ไม่ชัดเจน การวิเคราะห์โปรบิต (probit analysis) ซึ่งพัฒนาโดย Bliss และขยายความโดย Finney ได้ให้วิธีการสำหรับการปรับเส้นโค้งควอนทัลและการประมาณค่าขนาดยามัธยฐานพร้อมช่วงความเชื่อมั่น และ LD50 กับดัชนีการรักษากลายเป็นคำอธิบายมาตรฐานในเภสัชวิทยาและพิษวิทยา

Debates

การทดสอบ LD50 แบบดั้งเดิมมีประโยชน์และมีจริยธรรมเพียงใด?

ค่า LD50 ที่แม่นยำถูกวิพากษ์วิจารณ์ทั้งในแง่ที่ว่าต้องใช้สัตว์จำนวนมากสำหรับค่าเดียวที่มีคุณค่าในการทำนายจำกัด และเนื่องจากความเป็นพิษเฉียบพลันถึงแก่ชีวิตเป็นผลลัพธ์ที่หยาบ; การทดสอบตามกฎระเบียบได้เปลี่ยนไปใช้วิธีการที่ลดจำนวนสัตว์ลง ในขณะที่กรอบแนวคิดแบบควอนทัลยังคงเป็นพื้นฐาน

Key figures

• John William Trevan
• Chester Bliss
• David Finney

Seminal works

• trevan-1927
• neubig-2003

Frequently asked questions

LD50 แสดงถึงอะไรกันแน่?

เป็นขนาดยาที่ประมาณค่าจากประชากรที่ทดสอบแล้วว่าจะทำให้เกิดผลลัพธ์ถึงแก่ชีวิตในครึ่งหนึ่งของกลุ่มตัวอย่าง ซึ่งเป็นจุดกึ่งกลางของการกระจายเกณฑ์การเสียชีวิตของแต่ละบุคคล ไม่ใช่ขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิตทั้งหมดหรือปลอดภัยทั้งหมด

ทำไมเส้นโค้งควอนทัลจึงมีรูปร่างเป็นตัว S?

เกณฑ์เฉพาะบุคคลสำหรับผลลัพธ์แบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยมีการกระจายตัวในประชากรในลักษณะการกระจายแบบล็อกนอร์มอลโดยประมาณ ดังนั้น สัดส่วนสะสมของการตอบสนองเมื่อขนาดยาเพิ่มขึ้นจึงสร้างเป็นรูปตัว S ซึ่งเป็นรูปแบบสะสมของการกระจายนั้น