ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง (dose-response relationship) อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงของความน่าจะเป็นหรือขนาดของผลกระทบเมื่อขนาดยาของสารเพิ่มขึ้น ในด้านอนามัยสิ่งแวดล้อม ความสัมพันธ์นี้เป็นสะพานเชื่อมเชิงปริมาณระหว่างการประเมินการสัมผัสกับผลกระทบต่อสุขภาพที่คาดการณ์ไว้ และเป็นตัวกำหนดแนวคิดเกี่ยวกับเกณฑ์และระดับที่ยอมรับได้

Definition

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง คือความเชื่อมโยงระหว่างปริมาณของสารที่ได้รับ (ขนาดยา) กับการตอบสนองทางชีวภาพที่เกิดขึ้น ซึ่งแสดงออกมาในรูปของเส้นโค้งที่เชื่อมโยงขนาดยากับความน่าจะเป็น (แบบเชิงปริมาณ) หรือขนาด (แบบเชิงระดับ) ของผลกระทบ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงลักษณะและการตีความของเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง (และเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนอง) ความแตกต่างระหว่างแบบจำลองแบบมีเกณฑ์ (threshold) และแบบไม่มีเกณฑ์ (non-threshold หรือ linear no-threshold) จุดเริ่มต้นที่ใช้ในการสรุปผล เช่น ระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (no-observed-adverse-effect level) และขนาดยาอ้างอิง (benchmark dose) รวมถึงข้อถกเถียงเกี่ยวกับพฤติกรรมที่ขนาดยาต่ำ หัวข้อนี้เป็นการอ้างอิงเชิงวิชาการและไม่ได้กำหนดหรือแนะนำขีดจำกัดการสัมผัสใดๆ

Core questions

• ขนาดหรือความน่าจะเป็นของผลกระทบเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อขนาดยาเปลี่ยนไป?
• มีเกณฑ์ที่ต่ำกว่านั้นแล้วไม่มีผลกระทบเกิดขึ้นเลยหรือไม่ หรือความเสี่ยงยังคงมีอยู่แม้ในขนาดยาที่ต่ำที่สุด?
• ข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองถูกสรุปเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการประเมินได้อย่างไร?
• เหตุใดการประมาณค่าในช่วงขนาดยาต่ำจึงมีความไม่แน่นอนมากที่สุด?

Key concepts

• การตอบสนองต่อขนาดยาแบบเชิงระดับเทียบกับแบบเชิงปริมาณ
• ขนาดยาเกณฑ์
• ระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (NOAEL)
• ระดับที่ต่ำที่สุดที่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (LOAEL)
• ขนาดยาอ้างอิง (BMD)
• แบบจำลองเชิงเส้นแบบไม่มีเกณฑ์
• การประมาณค่าในช่วงขนาดยาต่ำและความไม่แน่นอน

Mechanisms

เมื่อขนาดยาเพิ่มขึ้น เป้าหมายระดับโมเลกุลจะถูกกระตุ้นมากขึ้น และการตอบสนองจะเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดเส้นโค้งที่มีลักษณะเป็นรูปตัว S (sigmoidal) บนมาตราส่วนลอการิทึมของขนาดยา การตอบสนองแบบเชิงระดับ (graded responses) อธิบายถึงขนาดที่เพิ่มขึ้นในแต่ละบุคคลหรือค่าเฉลี่ยของประชากร ส่วนการตอบสนองแบบเชิงปริมาณ (quantal responses) อธิบายถึงสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของประชากรที่แสดงผลกระทบที่กำหนดไว้ สำหรับผลกระทบที่ไม่ก่อมะเร็งหลายชนิด มักจะมีการตั้งสมมติฐานว่ามีเกณฑ์ ซึ่งสรุปได้ด้วย NOAEL/LOAEL หรือที่แม่นยำกว่านั้นคือขนาดยาอ้างอิงที่สร้างแบบจำลอง (Crump 1984; Klaassen 2018) สำหรับสารบางชนิด โดยเฉพาะสารก่อมะเร็งที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม (genotoxic carcinogens) จะใช้แบบจำลองเชิงเส้นแบบไม่มีเกณฑ์ (linear no-threshold model) ซึ่งหมายความว่าความเสี่ยงยังคงมีอยู่แม้ในขนาดยาต่ำ ในทางปฏิบัติ ความชันของความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนอง เช่น ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างแมงกานีสในน้ำกับคะแนนความรู้ความเข้าใจของเด็ก แสดงให้เห็นว่าข้อมูลจากการสังเกตสามารถใช้ในการกำหนดรูปร่างของเส้นโค้งได้อย่างไร (Bouchard 2011)

Clinical relevance

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นตัวกำหนดว่าการประมาณค่าการสัมผัสจะนำไปสู่ผลกระทบต่อสุขภาพของประชากรที่คาดการณ์ไว้อย่างไร และเป็นกรอบในการพิจารณาว่าสามารถกำหนดระดับที่ 'ปลอดภัย' ได้หรือไม่ บทความนี้อธิบายว่าการให้เหตุผลดังกล่าวทำงานอย่างไรเพื่อวัตถุประสงค์ในการประเมินหลักฐาน โดยไม่ได้ให้ขีดจำกัดการสัมผัส เกณฑ์การคัดกรอง หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความชันของความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนองที่สังเกตได้เป็นหลักฐานสำคัญสำหรับการหาสาเหตุในสิ่งแวดล้อม เนื่องจากความสัมพันธ์แบบทางเดียว (monotonic relation) ช่วยเสริมการตีความเชิงสาเหตุ (Bouchard 2011) ในระดับประชากร การมีส่วนร่วมของสิ่งแวดล้อมต่อโรคในปริมาณมากบ่งชี้ว่าแม้ความเสี่ยงต่อหน่วยเพียงเล็กน้อยก็สามารถนำไปสู่ภาระโดยรวมที่สำคัญได้ (Rappaport & Smith 2010)

Evidence & guidelines

การประเมินความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นขั้นตอนที่เป็นทางการขั้นตอนที่สองของกรอบการประเมินความเสี่ยงของ NRC ปี 1983 ซึ่งเป็นที่มาของจุดเริ่มต้น เช่น NOAEL และขนาดยาอ้างอิง และสมมติฐานการประมาณค่าในช่วงขนาดยาต่ำจะถูกระบุไว้อย่างชัดเจน (NRC 1983; Crump 1984)

History

แนวคิดเรื่องความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองมีที่มาจากคำกล่าวของ Paracelsus ที่ว่าขนาดยาเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ และได้รับการจัดระเบียบอย่างเป็นทางการในเภสัชวิทยาและพิษวิทยาในศตวรรษที่ 20 แนวทาง NOAEL/LOAEL มีอิทธิพลต่อการปฏิบัติงานด้านกฎระเบียบจนกระทั่งวิธีขนาดยาอ้างอิงของ Crump ในปี 1984 ได้นำเสนอทางเลือกที่ใช้แบบจำลองซึ่งใช้เส้นโค้งทั้งหมด และการถกเถียงเกี่ยวกับพฤติกรรมแบบมีเกณฑ์เทียบกับแบบเชิงเส้นแบบไม่มีเกณฑ์ที่ขนาดยาต่ำยังคงดำเนินต่อไปนับตั้งแต่นั้นมา

Debates

พฤติกรรมที่ขนาดยาต่ำแบบมีเกณฑ์เทียบกับแบบไม่มีเกณฑ์ (และแบบฮอร์มีซิส)

ยังไม่มีข้อสรุปว่าผลกระทบมีเกณฑ์ที่แท้จริงหรือไม่ เป็นไปตามความสัมพันธ์เชิงเส้นแบบไม่มีเกณฑ์ หรือแม้กระทั่งกลับทิศทางที่ขนาดยาต่ำมาก ซึ่งขึ้นอยู่กับสารแต่ละชนิด การเลือกแบบจำลองมีผลอย่างมากต่อความเสี่ยงที่ประเมินได้ที่ขนาดยาต่ำและการตีความระดับที่ 'ปลอดภัย'

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการตอบสนองต่อขนาดยาแบบเชิงระดับและแบบเชิงปริมาณคืออะไร?

การตอบสนองต่อขนาดยาแบบเชิงระดับจะวัดว่าขนาดของผลกระทบเพิ่มขึ้นอย่างไรเมื่อขนาดยาเพิ่มขึ้นในแต่ละบุคคลหรือเป็นค่าเฉลี่ยของประชากร ในขณะที่การตอบสนองต่อขนาดยาแบบเชิงปริมาณจะวัดสัดส่วนของประชากรที่แสดงผลกระทบแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยที่กำหนดไว้เมื่อขนาดยาเพิ่มขึ้น

ขนาดยาอ้างอิงคืออะไร?

ขนาดยาอ้างอิงคือขนาดยาที่ประมาณได้จากแบบจำลองของเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองทั้งหมด เพื่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองที่เล็กน้อยและกำหนดไว้ล่วงหน้า ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นที่มีพื้นฐานทางสถิติที่แข็งแกร่งกว่า NOAEL เพียงจุดเดียว เนื่องจากใช้ข้อมูลทั้งหมด