สมการฮิลล์และการทำงานร่วมกัน

สมการฮิลล์เป็นการอธิบายทางคณิตศาสตร์มาตรฐานของเส้นโค้งการตอบสนองต่อยาหรือผลกระทบจากความเข้มข้นแบบซิกมอยด์ โดยแสดงผลกระทบเป็นฟังก์ชันอิ่มตัวของความเข้มข้นที่ควบคุมโดยพารามิเตอร์สองตัว: ค่าครึ่งสูงสุด (EC50) ซึ่งกำหนดตำแหน่งของเส้นโค้ง และสัมประสิทธิ์ฮิลล์ ซึ่งเป็นเลขชี้กำลังที่ควบคุมความชันและมักถูกตีความว่าเป็นดัชนีของการทำงานร่วมกัน

Definition

สมการฮิลล์แสดงผลกระทบที่ทำให้เป็นมาตรฐาน E/Emax เป็น C^n / (EC50^n + C^n) โดยที่ C คือความเข้มข้น, EC50 คือความเข้มข้นที่ให้ผลกระทบครึ่งสูงสุด, และ n คือสัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่กำหนดความชันของซิกมอยด์; สัมประสิทธิ์ฮิลล์ถูกตีความว่าเป็นมาตรวัดเชิงปรากฏการณ์ของการทำงานร่วมกัน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบและพารามิเตอร์ของสมการฮิลล์ การตีความสัมประสิทธิ์ฮิลล์และความสัมพันธ์กับการทำงานร่วมกัน ความแตกต่างระหว่างการปรับเส้นโค้งเชิงปรากฏการณ์และแบบจำลองการจับเชิงกลไก และข้อผิดพลาดทั่วไปในการตีความเลขชี้กำลังที่ปรับให้เข้ากันมากเกินไป เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• สมการฮิลล์มีรูปแบบอย่างไร และพารามิเตอร์ของมันหมายถึงอะไร?
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์บ่งชี้อะไรเกี่ยวกับความชันและการทำงานร่วมกัน?
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่มากกว่า เท่ากับ หรือน้อยกว่าหนึ่งสัมพันธ์กับการจับแบบร่วมมือกันอย่างไร?
• เหตุใดสัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่ปรับให้เข้ากันจึงไม่เท่ากับการนับจำนวนตำแหน่งการจับตามตัวอักษรเสมอไป?

Key concepts

• สมการฮิลล์ / แบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์ (n)
• การทำงานร่วมกัน (เชิงบวกและเชิงลบ)
• EC50 และความชันของเส้นโค้ง
• แบบจำลองเชิงปรากฏการณ์เทียบกับแบบจำลองเชิงกลไก
• การปรับเส้นโค้งและการประมาณค่าพารามิเตอร์

Key theories

สมการฮิลล์ (แบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์)

สมการเชิงประจักษ์ของ A. V. Hill อธิบายซิกมอยด์อิ่มตัวซึ่งผลกระทบเพิ่มขึ้นตามความเข้มข้นที่ยกกำลัง n; ในทางเภสัชวิทยาใช้เป็นแบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์ โดยมี EC50 กำหนดศักยภาพและสัมประสิทธิ์ฮิลล์ n กำหนดความชัน

Mechanisms

ฮิลล์ได้นำเสนอสมการของเขาเพื่ออธิบายการจับตัวของออกซิเจนกับฮีโมโกลบินที่มีความชันและเป็นรูปซิกมอยด์ ซึ่งการจับตัวที่ตำแหน่งหนึ่งดูเหมือนจะช่วยเพิ่มการจับตัวที่ตำแหน่งอื่น ในการใช้งานทางเภสัชวิทยาในฐานะแบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์ ผลกระทบจะถูกเขียนเป็นฟังก์ชันของความเข้มข้นที่ยกกำลัง n ดังนั้น n จึงควบคุมว่าการตอบสนองจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเพียงใดเมื่อผ่าน EC50 สัมประสิทธิ์ฮิลล์เท่ากับหนึ่งสอดคล้องกับพฤติกรรมที่ไม่ร่วมมือกันแบบง่าย (เส้นโค้งการครอบครองแบบไฮเปอร์โบลาบนแกนเชิงเส้น); สัมประสิทธิ์ที่มากกว่าหนึ่งบ่งชี้ถึงการทำงานร่วมกันเชิงบวกและเส้นโค้งที่ชันกว่า ในขณะที่สัมประสิทธิ์ที่น้อยกว่าหนึ่งบ่งชี้ถึงการทำงานร่วมกันเชิงลบหรือความไม่เป็นเนื้อเดียวกันและเส้นโค้งที่ตื้นกว่า สิ่งสำคัญคือ สัมประสิทธิ์ฮิลล์เป็นตัวอธิบายเชิงปรากฏการณ์ของความชันที่สังเกตได้ ไม่ใช่การนับจำนวนตำแหน่งการจับโดยตรง: ในระบบจริงที่มีขั้นตอนการจับหลายขั้นตอน จะกำหนดเพียงขีดจำกัดล่างของจำนวนตำแหน่งที่ทำปฏิกิริยา และความชันยังสามารถเกิดขึ้นได้จากคุณสมบัติของระบบการตอบสนองมากกว่าจากการทำงานร่วมกันของการจับ การทบทวนโดย Goutelle และ Weiss เน้นย้ำถึงประโยชน์ที่กว้างขวางของสมการสำหรับการปรับข้อมูลการตอบสนองต่อยาและความระมัดระวังที่จำเป็นในการตีความกลไกจากเลขชี้กำลังที่ปรับให้เข้ากัน

Clinical relevance

สมการฮิลล์ให้รูปแบบฟังก์ชันที่มักใช้ในการปรับและรายงานข้อมูลความเข้มข้น-ผลกระทบ โดยสรุปศักยภาพและความชันในพารามิเตอร์ไม่กี่ตัว ข้อมูลนี้จัดทำขึ้นเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา; อธิบายวิธีการสร้างแบบจำลองเส้นโค้งและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกขนาดยาหรือการบำบัดเฉพาะบุคคล

History

A. V. Hill เสนอสมการของเขาในปี 1910 เพื่อปรับเส้นโค้งการจับออกซิเจนแบบซิกมอยด์ของฮีโมโกลบิน โดยให้เหตุผลว่าความชันเกิดจากการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างตำแหน่งการจับ สมการนี้ถูกนำมาใช้ในภายหลังในทางเภสัชวิทยาเป็นแบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์สำหรับเส้นโค้งความเข้มข้น-ผลกระทบ และความหมายและการใช้สัมประสิทธิ์ฮิลล์ในทางที่ผิดได้เป็นหัวข้อของการทบทวนระเบียบวิธีวิจัยซ้ำๆ รวมถึงโดย Weiss และ Goutelle

Debates

สัมประสิทธิ์ฮิลล์วัดจำนวนตำแหน่งการจับหรือไม่?

สัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่สูงกว่าหนึ่งบ่งชี้ถึงการทำงานร่วมกันเชิงบวก แต่ไม่เท่ากับจำนวนตำแหน่งการจับ; มันให้เพียงขีดจำกัดล่างเท่านั้นและสามารถเพิ่มขึ้นหรือบิดเบือนได้จากคุณสมบัติของระบบการตอบสนอง ดังนั้นการอ่านจำนวนตำแหน่งตามตัวอักษรจากมันจึงเป็นการใช้ในทางที่ผิดที่ได้รับการยอมรับ

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• David Colquhoun
• Jacques Monod

Seminal works

• hill-1910
• goutelle-2008
• weiss-1997

Frequently asked questions

สัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่มากกว่าหนึ่งหมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่าเส้นโค้งการตอบสนองต่อยามีความชันมากกว่ากรณีที่ไม่ร่วมมือกันแบบง่าย ซึ่งมักถูกตีความว่าเป็นการทำงานร่วมกันเชิงบวก – การจับหรือการกระตุ้นที่ตำแหน่งหนึ่งส่งเสริมตำแหน่งอื่น – แม้ว่าค่าจะกำหนดเพียงขีดจำกัดล่างของจำนวนตำแหน่งที่ทำปฏิกิริยาเท่านั้น

สมการฮิลล์เป็นแบบจำลองเชิงกลไกหรือไม่?

โดยหลักแล้วเป็นเพียงการปรับเส้นโค้งเชิงปรากฏการณ์: อธิบายรูปร่างของความสัมพันธ์ความเข้มข้น-ผลกระทบแบบซิกมอยด์ได้อย่างประหยัด แต่สัมประสิทธิ์ฮิลล์ที่ปรับให้เข้ากันไม่ควรอ่านเป็นการนับจำนวนตำแหน่งการจับเชิงกลไกตามตัวอักษรหากไม่มีหลักฐานอิสระ