การลดความไวและการทนยาแบบอาศัยกลไก

การลดความไว (desensitization) คือการที่ตัวรับตอบสนองลดลงเมื่อสัมผัสกับสารกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง และเป็นกลไกหลักระดับโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังการทนยาทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic tolerance) หรือการทนยาแบบอาศัยกลไก (mechanism-based tolerance) สำหรับตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (G protein-coupled receptors) การจับของสารกระตุ้นจะกระตุ้นให้เกิดการเติมหมู่ฟอสเฟต (phosphorylation) การจับกับอาร์เรสติน (arrestin binding) การแยกตัวออกจากโปรตีนจี (uncoupling from G proteins) และการนำเข้าสู่เซลล์ (internalisation) ทำให้สัญญาณที่ผลิตได้จากสิ่งกระตุ้นเดียวกันลดลงเมื่อเวลาผ่านไป การย้อนกลับของขั้นตอนเหล่านี้จะช่วยให้ตัวรับกลับมามีความไวอีกครั้ง (resensitize)

Definition

การลดความไว (desensitization) คือการตอบสนองที่ลดลงของระบบตัวรับเมื่อสัมผัสกับสารกระตุ้นอย่างต่อเนื่องหรือซ้ำๆ ซึ่งเกิดจากการเติมหมู่ฟอสเฟตของตัวรับ (receptor phosphorylation) การจับกับอาร์เรสติน (arrestin binding) การแยกตัว (uncoupling) การนำเข้าสู่เซลล์ (internalisation) และการลดจำนวนตัวรับ (downregulation) การทนยาแบบอาศัยกลไก (mechanism-based tolerance) คือการลดลงของผลกระทบจากยาที่เกิดจากการปรับตัวเหล่านี้ในระบบที่ตอบสนอง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกระดับเซลล์ที่ทำให้การส่งสัญญาณของตัวรับลดลงระหว่างการกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ความแตกต่างระหว่างการลดความไวแบบเอกพันธุ์ (homologous desensitization) และการลดความไวแบบวิวิธพันธุ์ (heterologous desensitization) และกระบวนการเหล่านี้เป็นพื้นฐานของการทนยาแบบอาศัยกลไกอย่างไร นี่คือการอ้างอิงเกี่ยวกับการควบคุมตัวรับและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ตัวรับจะตอบสนองน้อยลงได้อย่างไรในขณะที่ยังมีสารกระตุ้นอยู่?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการลดความไวแบบเอกพันธุ์กับการลดความไวแบบวิวิธพันธุ์?
• การลดความไวจะย้อนกลับได้อย่างไรเพื่อให้ตัวรับกลับมามีความไวอีกครั้ง?

Key concepts

• การลดความไวของตัวรับ
• การลดความไวแบบเอกพันธุ์เทียบกับแบบวิวิธพันธุ์
• การเติมหมู่ฟอสเฟตของตัวรับ
• เอนไซม์ G protein-coupled receptor kinases (GRKs)
• อาร์เรสติน
• การนำเข้าสู่เซลล์และการนำกลับมาใช้ใหม่ของตัวรับ
• การลดจำนวนตัวรับ
• การกลับมามีความไว

Key theories

แบบจำลองการลดความไวของ GRK/อาร์เรสติน

ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีที่ถูกจับโดยสารกระตุ้นจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตโดยเอนไซม์ G protein-coupled receptor kinases ซึ่งส่งเสริมการจับของอาร์เรสตินที่แยกตัวรับออกจากโปรตีนจีในเชิงโครงสร้างและกำหนดเป้าหมายให้ถูกนำเข้าสู่เซลล์ ลำดับนี้อธิบายการลดความไวแบบเอกพันธุ์อย่างรวดเร็ว และผ่านการกำจัดหมู่ฟอสเฟตและการนำกลับมาใช้ใหม่ในภายหลัง จะอธิบายการกลับมามีความไว

Mechanisms

สำหรับตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี การจับของสารกระตุ้นจะทำให้โครงสร้างคงตัวซึ่งจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตโดยเอนไซม์ G protein-coupled receptor kinases (GRKs) บนตัวรับที่ถูกจับโดยสารกระตุ้น ซึ่งเป็นกระบวนการแบบเอกพันธุ์ (homologous process) ที่จำเพาะต่อตัวรับที่ถูกกระตุ้น การเติมหมู่ฟอสเฟตจะดึงดูดอาร์เรสติน ซึ่งจะแยกตัวรับออกจากโปรตีนจีในเชิงโครงสร้าง (sterically uncouple) และทำหน้าที่เป็นตัวปรับ (adaptors) สำหรับการนำเข้าสู่เซลล์ผ่านคลัทริน (clathrin-mediated internalisation) ตัวรับที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์สามารถถูกกำจัดหมู่ฟอสเฟตและนำกลับมาใช้ใหม่ที่ผิวเซลล์ได้ ซึ่งจะฟื้นฟูการตอบสนอง (resensitization) หรือถูกส่งไปย่อยสลาย ซึ่งจะลดจำนวนตัวรับทั้งหมด (downregulation) ในทางตรงกันข้าม การลดความไวแบบวิวิธพันธุ์ (heterologous desensitization) เกิดจากเอนไซม์คิเนสที่ถูกกระตุ้นโดยสารสื่อรอง (second-messenger-activated kinases) เช่น โปรตีนไคเนสเอ (protein kinase A) หรือซี (C) ซึ่งจะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับตัวรับโดยไม่คำนึงถึงการจับ ทำให้เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับหลายเส้นทางลดลงพร้อมกัน ความสมดุลระหว่างการลดความไว การนำเข้าสู่เซลล์ การนำกลับมาใช้ใหม่ และการย่อยสลาย จะกำหนดว่าการตอบสนองจะลดลงและฟื้นตัวเร็วแค่ไหนและสมบูรณ์เพียงใด และการปรับตัวเหล่านี้เป็นพื้นฐานระดับเซลล์ของการทนยาแบบอาศัยกลไก

Clinical relevance

กลไกการลดความไวอธิบายในระดับโมเลกุลว่าเหตุใดผลของยาที่ทำงานผ่านตัวรับจึงลดลงได้เมื่อสัมผัสอย่างต่อเนื่อง ซึ่งช่วยให้วิทยาศาสตร์สุขภาพตีความการทนยาทางเภสัชพลศาสตร์และข้อมูลตามช่วงเวลาได้ เนื้อหานี้มีไว้สำหรับการอ้างอิงและการศึกษาเกี่ยวกับการควบคุมตัวรับ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

คำอธิบายเชิงกลไกนี้อ้างอิงจากการทบทวนเภสัชวิทยาโมเลกุลของการลดความไวของตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี บทบาทของเอนไซม์คิเนสของตัวรับและอาร์เรสติน และการนำเข้าสู่เซลล์และการกลับมามีความไวของตัวรับ เสริมด้วยตำรามาตรฐาน ไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจงสำหรับหัวข้อระดับเซลล์นี้

History

งานวิจัยตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมาได้ยืนยันว่าตัวรับที่ถูกจับโดยสารกระตุ้นจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตและจับกับอาร์เรสติน ซึ่งจะแยกตัวรับออกจากตัวกระตุ้น (effectors) ตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และต้นทศวรรษ 2000 การศึกษาโดย Ferguson, Lefkowitz และเพื่อนร่วมงานได้กำหนดบทบาทของเอนไซม์ G protein-coupled receptor kinases, อาร์เรสติน และการนำเข้าสู่เซลล์ของตัวรับ ทั้งในการลดความไวและการกลับมามีความไว ซึ่งเป็นรากฐานระดับโมเลกุลสำหรับการทนยาทางเภสัชพลศาสตร์แบบอาศัยกลไก

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างการลดความไวแบบเอกพันธุ์กับการลดความไวแบบวิวิธพันธุ์?

การลดความไวแบบเอกพันธุ์มีผลเฉพาะกับตัวรับที่จับกับสารกระตุ้นและขึ้นอยู่กับเอนไซม์คิเนสของตัวรับที่เติมหมู่ฟอสเฟตให้กับตัวรับที่ถูกจับ การลดความไวแบบวิวิธพันธุ์เกิดจากเอนไซม์คิเนสที่ถูกกระตุ้นโดยสารสื่อรองซึ่งจะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับตัวรับโดยไม่คำนึงถึงการจับ ดังนั้นเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับหลายเส้นทางจึงลดลงพร้อมกัน

การลดความไวเป็นแบบถาวรหรือไม่?

โดยปกติแล้วไม่ ตัวรับที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์มักจะถูกกำจัดหมู่ฟอสเฟตและนำกลับมาใช้ใหม่ที่ผิวเซลล์ ซึ่งจะฟื้นฟูการตอบสนอง (การกลับมามีความไว) การสูญเสียการตอบสนองที่คงอยู่นานขึ้นจะเกิดขึ้นเมื่อตัวรับถูกย่อยสลายและจำนวนตัวรับทั้งหมดลดลง (การลดจำนวนตัวรับ)