ภาวะดื้อยาและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน

ภาวะดื้อยา (tolerance) คือการตอบสนองต่อยาที่ลดลงอย่างต่อเนื่องเมื่อได้รับยาอย่างต่อเนื่องหรือซ้ำๆ ทำให้ความเข้มข้นของยาที่กำหนดให้มีผลน้อยลงเมื่อเวลาผ่านไป ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน (tachyphylaxis) คือภาวะดื้อยาที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว โดยการตอบสนองจะลดลงอย่างมากภายในไม่กี่นาทีถึงหลายชั่วโมง ซึ่งมักเกิดขึ้นหลังจากได้รับยาเพียงไม่กี่ครั้งในระยะเวลาใกล้กัน ทั้งสองภาวะนี้อธิบายถึงการสูญเสียผลของยาชั่วคราวที่เกิดจากการปรับตัวของระบบที่ตอบสนอง

Definition

ภาวะดื้อยา (tolerance) คือการลดลงของขนาดการตอบสนองทางเภสัชวิทยาเมื่อได้รับยาซ้ำๆ หรือต่อเนื่อง ทำให้ต้องใช้ความเข้มข้นของยาที่มากขึ้นเพื่อให้เกิดผลเดิม ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน (tachyphylaxis) คือภาวะดื้อยาที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วภายในระยะเวลาอันสั้น และมักเกิดขึ้นหลังจากได้รับยาเพียงไม่กี่ครั้ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปรากฏการณ์การตอบสนองต่อยาที่ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป ความแตกต่างระหว่างภาวะดื้อยาแบบค่อยเป็นค่อยไปและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน และประเภททั่วไปของกลไก (การกำจัดยา, เภสัชพลศาสตร์, และพฤติกรรมหรือการเรียนรู้) ที่ทำให้เกิดภาวะเหล่านี้ เป็นการอ้างอิงถึงการลดลงของการตอบสนองและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงขนาดยาหรือการจัดการการรักษา

Core questions

• เหตุใดการให้ยาในขนาดที่ต่อเนื่องหรือซ้ำๆ บางครั้งจึงให้ผลน้อยลงเมื่อเวลาผ่านไป?
• ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันแตกต่างจากภาวะดื้อยาที่พัฒนาอย่างช้าๆ อย่างไร?
• กลไกประเภทใดบ้าง (การกำจัดยา, เภสัชพลศาสตร์, พฤติกรรม) ที่เป็นสาเหตุของการตอบสนองที่ลดลง?

Key concepts

• ภาวะดื้อยา
• ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน (ภาวะดื้อยาเฉียบพลัน)
• ภาวะดื้อยาทางเภสัชพลศาสตร์เทียบกับการกำจัดยา
• การหมดไปของตัวกลางหรือโคแฟกเตอร์
• การลดจำนวนของตัวรับ
• การปรับตัวทางสรีรวิทยาแบบควบคุมย้อนกลับ
• ภาวะดื้อยาจากการเรียนรู้หรือพฤติกรรม
• ภาวะดื้อยาข้ามชนิด

Mechanisms

การตอบสนองที่ลดลงอาจเกิดขึ้นได้ในหลายระดับ ภาวะดื้อยาจากการกำจัดยา (dispositional (pharmacokinetic) tolerance) สะท้อนถึงการกำจัดยาที่เพิ่มขึ้น เช่น ผ่านการกระตุ้นเอนไซม์ ทำให้ยาส่งไปถึงบริเวณที่ออกฤทธิ์น้อยลง ภาวะดื้อยาทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic tolerance) สะท้อนถึงการปรับตัวของระบบที่ตอบสนอง: ตัวรับอาจเกิดภาวะไม่ตอบสนอง (desensitized) หรือลดจำนวนลง (downregulated) การส่งสัญญาณปลายน้ำอาจปรับตัว โคแฟกเตอร์หรือตัวกลางที่จำเป็นอาจหมดไป หรือการตอบสนองทางสรีรวิทยาแบบควบคุมย้อนกลับ (counter-regulatory physiological feedback) อาจต่อต้านผลของยา ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันมีลักษณะเฉพาะคือเป็นเภสัชพลศาสตร์และเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ตัวอย่างคลาสสิกของการหมดไปของตัวกลางคือเอมีนที่ออกฤทธิ์ทางอ้อมซึ่งผลของยาลดลงเมื่อปริมาณสารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมาได้ลดลง ในขณะที่ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันต่อไนเตรตมีสาเหตุมาจากการหมดไปของโคแฟกเตอร์และการเปลี่ยนแปลงแบบควบคุมย้อนกลับ ภาวะดื้อยาเชิงพฤติกรรมหรือการเรียนรู้ (behavioural or learned tolerance) ซึ่งสิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมมีความเชื่อมโยงกับผลของยา ก็สามารถมีส่วนร่วมได้ กลไกหลักจะเป็นตัวกำหนดว่าการสูญเสียผลของยาเป็นแบบค่อยเป็นค่อยไปหรือรวดเร็ว และจะกลับคืนสู่ปกติอย่างรวดเร็วหรือไม่เมื่อหยุดการได้รับยา

Clinical relevance

ภาวะดื้อยาและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันอธิบายว่าเหตุใดผลของยาที่สังเกตได้อาจลดลงเมื่อได้รับยาอย่างต่อเนื่องหรือซ้ำๆ ซึ่งเป็นรูปแบบที่สำคัญในการตีความข้อมูลระยะเวลาและผลข้างเคียงในวิทยาศาสตร์สุขภาพ แนวคิดเหล่านี้เป็นแนวคิดอ้างอิงที่อธิบายการปรับตัวทางเภสัชวิทยา และไม่ใช่คำแนะนำในการปรับขนาดยาหรือการจัดการการรักษาของผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

ข้อมูลนี้อ้างอิงจากการทบทวนกลไกและพื้นฐานสหสาขาวิชาชีพของภาวะดื้อยา ตัวอย่างที่ศึกษาของภาวะดื้อยาและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันต่อไนเตรต และงานวิจัยระดับโมเลกุลที่เชื่อมโยงภาวะดื้อยาทางเภสัชพลศาสตร์กับการลดความไวของตัวรับ แนวคิดเหล่านี้เป็นมาตรฐานในตำราเภสัชวิทยา ไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกใดที่เฉพาะเจาะจงสำหรับหัวข้อนี้

History

การตอบสนองที่ลดลงเมื่อได้รับยาซ้ำๆ ได้รับการยอมรับมาตั้งแต่เภสัชวิทยาคลาสสิก และคำว่า tachyphylaxis ถูกบัญญัติขึ้นเพื่ออธิบายรูปแบบที่รวดเร็วของภาวะนี้ งานวิจัยในศตวรรษที่ 20 ได้แยกภาวะดื้อยาจากการกำจัดยาออกจากภาวะดื้อยาทางเภสัชพลศาสตร์ และเน้นย้ำถึงการมีส่วนร่วมของพฤติกรรมและการเรียนรู้ ในขณะที่การศึกษาทางโมเลกุลในภายหลังได้เชื่อมโยงภาวะดื้อยาทางเภสัชพลศาสตร์กับการลดความไวและการลดจำนวนของตัวรับ และกรณีศึกษา เช่น ภาวะดื้อยาต่อไนเตรต ได้แสดงให้เห็นกลไกในกลุ่มยาเฉพาะ

Debates

กระบวนการเรียนรู้หรือพฤติกรรมมีบทบาทมากน้อยเพียงใดในภาวะดื้อยา?

นอกเหนือจากการปรับตัวของเซลล์แล้ว สิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมและการเรียนรู้สามารถกำหนดการสูญเสียผลของยาที่ปรากฏขึ้นได้ และมีการถกเถียงกันถึงการมีส่วนร่วมเชิงสัมพัทธ์ของกลไกทางพฤติกรรมเทียบกับกลไกทางสรีรวิทยาในสาขาเภสัชวิทยาและวิทยาศาสตร์พฤติกรรม

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างภาวะดื้อยาและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันคืออะไร?

ทั้งสองอธิบายถึงการลดลงของการตอบสนองเมื่อได้รับยา แต่ภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลันเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วภายในไม่กี่นาทีถึงหลายชั่วโมง และมักเกิดขึ้นหลังจากได้รับยาเพียงไม่กี่ครั้งในระยะเวลาใกล้กัน ในขณะที่ภาวะดื้อยาเป็นคำที่กว้างกว่าและมักจะพัฒนาอย่างค่อยเป็นค่อยไปมากกว่า

การตอบสนองต่อยาที่ลดลงเกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่ตัวรับเสมอไปหรือไม่?

ไม่ การตอบสนองที่ลดลงอาจเกิดจากการกำจัดยา (มีการกำจัดยามากขึ้น) เภสัชพลศาสตร์ (ระบบที่ตอบสนองปรับตัว รวมถึงการลดความไวของตัวรับหรือการหมดไปของตัวกลาง) หรือพฤติกรรม (การเรียนรู้) และกลไกหลายอย่างสามารถทำงานร่วมกันได้