ช่วงเวลาและพลวัตทางเภสัชพลศาสตร์

ช่วงเวลาทางเภสัชพลศาสตร์เกี่ยวข้องกับว่าผลของยาเกิดขึ้นอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป มากกว่าขนาดสูงสุดของผลนั้น หลังจากยาไปถึงตำแหน่งออกฤทธิ์ ผลของยาจะเพิ่มขึ้น ถึงจุดสูงสุด และลดลง และเมื่อได้รับยาซ้ำๆ หรือต่อเนื่อง การตอบสนองเองอาจเปลี่ยนแปลงได้ พื้นที่นี้รวบรวมปรากฏการณ์ทางเวลาของการออกฤทธิ์ของยา: การเริ่มออกฤทธิ์, เวลาที่ออกฤทธิ์สูงสุด, ระยะเวลาการออกฤทธิ์, การฟื้นตัว, และการสูญเสียผลแบบปรับตัวที่เรียกว่า tolerance, tachyphylaxis, และ desensitization.

Definition

ช่วงเวลาและพลวัตทางเภสัชพลศาสตร์คือการศึกษาว่าผลของยาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรตามหน้าที่ของเวลา รวมถึงการเริ่มออกฤทธิ์, จุดสูงสุด, และระยะเวลาของผลหลังจากได้รับยา และการเปลี่ยนแปลงแบบปรับตัว (tolerance, tachyphylaxis, desensitization) ที่เปลี่ยนแปลงการตอบสนองระหว่างการได้รับยาอย่างต่อเนื่องหรือซ้ำๆ.

Scope

พื้นที่นี้จะกล่าวถึงพฤติกรรมทางเวลาของผลทางเภสัชวิทยาในฐานะหัวข้อเชิงระเบียบวิธีและแนวคิด ครอบคลุมถึงความล่าช้าระหว่างความเข้มข้นและผล, รูปร่างและระยะเวลาของการตอบสนอง, และการปรับตัวของเซลล์และสรีรวิทยาที่ทำให้การตอบสนองลดลงเมื่อเวลาผ่านไป โดยวางกรอบแนวคิดเหล่านี้เป็นแนวคิดอ้างอิงภายในเภสัชพลศาสตร์ และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำในการรักษา.

Sub-topics

• การลดความไวและการทนยาแบบอาศัยกลไก
• ระยะเวลาการออกฤทธิ์และการฟื้นตัว
• ระยะเวลาเริ่มออกฤทธิ์และระยะเวลาที่ออกฤทธิ์สูงสุด
• ภาวะดื้อยาและภาวะดื้อยาแบบเฉียบพลัน

Core questions

• เหตุใดผลของยาจึงมักล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมา?
• อะไรเป็นตัวกำหนดว่าผลจะเริ่มเร็วแค่ไหนและเมื่อใดจะถึงจุดสูงสุด?
• อะไรเป็นตัวควบคุมว่าผลจะคงอยู่นานแค่ไหนและการฟื้นตัวจะดำเนินไปอย่างไรหลังจากสิ้นสุดการได้รับยา?
• เหตุใดการกระตุ้นที่ต่อเนื่องหรือซ้ำๆ บางครั้งจึงทำให้เกิดการตอบสนองที่ลดลง?

Key concepts

• การเริ่มออกฤทธิ์
• เวลาที่ออกฤทธิ์สูงสุด
• ระยะเวลาการออกฤทธิ์
• Hysteresis ระหว่างความเข้มข้นและผล
• Tolerance
• Tachyphylaxis
• Receptor desensitization
• การฟื้นตัวของการตอบสนอง

Key theories

แบบจำลอง Effect-compartment (link)

ช่องว่างผลสมมุติฐานเชื่อมโยงกับพลาสมาด้วยค่าคงที่อัตราอันดับหนึ่ง เพื่อให้ความเข้มข้นของยาที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ที่สร้างแบบจำลอง แทนที่จะเป็นความเข้มข้นในพลาสมา เป็นตัวขับเคลื่อนการตอบสนอง; สิ่งนี้อธิบายความล่าช้าทางเวลา (hysteresis) ระหว่างความเข้มข้นและผล และช่วยให้สามารถประมาณความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผลจากข้อมูลช่วงเวลา.

Mechanisms

ลักษณะทางเวลาของผลเกิดขึ้นจากกระบวนการสองอย่างที่ซ้อนทับกัน ประการแรก ผลจะติดตามความเข้มข้นที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งอาจล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมาเนื่องจากการกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อ หรือเนื่องจากการตอบสนองที่วัดได้เป็นผลที่ตามมาจากการจับกับตัวรับ; การสร้างแบบจำลองความล่าช้านี้ด้วย effect-compartment หรือกรอบการตอบสนองทางอ้อมเชื่อมโยงจลนพลศาสตร์ของการได้รับยากับจลนพลศาสตร์ของการตอบสนอง ประการที่สอง ระบบที่ตอบสนองเองสามารถปรับตัวได้: การครอบครองตัวรับอย่างต่อเนื่องหรือซ้ำๆ สามารถกระตุ้นการเกิด phosphorylation, การจับกับ arrestin, การนำเข้าสู่เซลล์, การลดจำนวนตัวรับ, หรือการตอบสนองทางสรีรวิทยาแบบควบคุมย้อนกลับ ดังนั้นความเข้มข้นเดียวกันจึงให้ผลที่น้อยลงเมื่อเวลาผ่านไป การทำงานร่วมกันของกระบวนการที่ขับเคลื่อนด้วยการได้รับยาและกระบวนการที่ขับเคลื่อนด้วยการปรับตัวนี้กำหนดการเริ่มออกฤทธิ์, จุดสูงสุด, ระยะเวลา, และการลดลงอย่างต่อเนื่องของการตอบสนองที่เรียกว่า tolerance หรือ tachyphylaxis.

Clinical relevance

ความเข้าใจช่วงเวลาของการออกฤทธิ์ของยาเป็นพื้นฐานว่าวิทยาศาสตร์สุขภาพอธิบายว่าผลเกิดขึ้นเมื่อใด, คงอยู่นานเท่าใด, และเหตุใดการตอบสนองอาจลดลงเมื่อได้รับยาอย่างต่อเนื่อง แนวคิดทางเวลาเหล่านี้เป็นข้อมูลในการตีความผลของยาที่สังเกตได้และรูปแบบของผลข้างเคียง; อธิบายพฤติกรรมทางเภสัชวิทยาเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล.

Evidence & guidelines

กรอบเวลาดังกล่าวมีพื้นฐานมาจากการสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์-เภสัชพลศาสตร์ ซึ่งได้รับการรวบรวมโดยการวิเคราะห์ effect-compartment ของ Sheiner และคณะ และการทบทวนจลนพลศาสตร์ของการตอบสนองทางเภสัชวิทยาโดย Holford และ Sheiner และนำเสนอเป็นเนื้อหามาตรฐานในตำราเภสัชวิทยา ปรากฏการณ์การปรับตัวที่เป็นส่วนประกอบ (tolerance, tachyphylaxis, desensitization) มีลักษณะทางกลไกมากกว่าผ่านแนวทางปฏิบัติทางคลินิก.

History

การอธิบายเชิงปริมาณของผลของยาเมื่อเวลาผ่านไปพัฒนาขึ้นในช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบ แบบจำลอง effect-compartment ปี 1979 ของ Sheiner และคณะแสดงให้เห็นว่าความล่าช้าระหว่างความเข้มข้นในพลาสมาและผลสามารถสร้างแบบจำลองได้อย่างไร และการทบทวนของ Holford และ Sheiner ในปี 1981 และ 1982 ได้กำหนดจลนพลศาสตร์ของการตอบสนองทางเภสัชวิทยาเป็นกรอบที่สอดคล้องกัน ปรากฏการณ์การปรับตัวที่ลดการตอบสนองเมื่อเวลาผ่านไป ซึ่งสังเกตมานานทางคลินิก ได้รับการเชื่อมโยงกับกลไกระดับโมเลกุลของการควบคุมตัวรับในภายหลัง.

Key figures

• Lewis B. Sheiner
• Nicholas H. G. Holford
• Donald R. Stanski

Seminal works

• sheiner-1979
• holford-sheiner-1981
• holford-sheiner-1982

Frequently asked questions

เหตุใดผลของยาบางครั้งจึงถึงจุดสูงสุดหลังจากระดับยาในเลือดเริ่มลดลงแล้ว?

ผลถูกขับเคลื่อนโดยความเข้มข้นที่ตำแหน่งออกฤทธิ์และการตอบสนองที่ตามมา ซึ่งอาจล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมา; ความล่าช้าทางเวลานี้เรียกว่า hysteresis มักอธิบายด้วยแบบจำลอง effect-compartment.

ช่วงเวลาทางเภสัชพลศาสตร์แตกต่างจากเภสัชจลนศาสตร์อย่างไร?

เภสัชจลนศาสตร์อธิบายว่าความเข้มข้นเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป (การดูดซึม, การกระจายตัว, การเผาผลาญ, การกำจัด) ในขณะที่ช่วงเวลาทางเภสัชพลศาสตร์อธิบายว่าผลเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป รวมถึงการเปลี่ยนแปลงแบบปรับตัวในการตอบสนองที่จลนพลศาสตร์เพียงอย่างเดียวไม่สามารถจับได้.