เภสัชจลนศาสตร์และคุณสมบัติ ADME

เภสัชจลนศาสตร์คือการศึกษาเชิงปริมาณว่าร่างกายทำอะไรกับยาเมื่อเวลาผ่านไป ซึ่งสรุปได้ด้วยกระบวนการ ADME ได้แก่ การดูดซึมเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต การกระจายไปยังเนื้อเยื่อ การเมแทบอลิซึม (การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ) และการขับถ่าย ในทางเคมีทางการแพทย์ คุณสมบัติ ADME อธิบายว่าโครงสร้างของโมเลกุลควบคุมชะตากรรมของมันในร่างกายอย่างไร และมีการศึกษาควบคู่ไปกับความแรงของยา เนื่องจากสารประกอบจะต้องไปถึงเป้าหมายด้วยความเข้มข้นที่เพียงพอจึงจะเกิดประโยชน์

Definition

เภสัชจลนศาสตร์คือการอธิบายช่วงเวลาของการดูดซึม การกระจาย การเมแทบอลิซึม และการขับถ่ายยา (ADME) ซึ่งโดยทั่วไปจะแสดงผ่านพารามิเตอร์ต่างๆ เช่น การกำจัดยา ปริมาตรการกระจายตัว ชีวปริมาณออกฤทธิ์ และครึ่งชีวิต ซึ่งเชื่อมโยงขนาดยากับความเข้มข้นของยาในพลาสมาและเนื้อเยื่อเมื่อเวลาผ่านไป

Scope

ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับกระบวนการ ADME แบบดั้งเดิมทั้งสี่ และพารามิเตอร์ที่สรุปกระบวนการเหล่านี้ ได้แก่ ชีวปริมาณออกฤทธิ์ ปริมาตรการกระจายตัว การกำจัดยา และครึ่งชีวิต รวมถึงวิธีการออกแบบคุณสมบัติเหล่านี้ในโมเลกุลที่เป็นยาต้นแบบ โดยจะนำเสนอเภสัชจลนศาสตร์ในฐานะหัวข้อทางระเบียบวิธีและทางเคมีกายภาพในเคมีทางการแพทย์และเภสัชเคมี ไม่ใช่คำแนะนำในการให้ยาทางคลินิก รายละเอียดของแต่ละกระบวนการจะกล่าวถึงในหัวข้อย่อย

Sub-topics

• ชีวปริมาณออกฤทธิ์และการเมแทบอลิซึมด่านแรก
• กลไกการดูดซึมยา
• การกระจายยาและปริมาตรการกระจายยา
• การกำจัดยาและการกวาดล้างยา
• การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์และครึ่งชีวิต

Core questions

• โครงสร้างและคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของโมเลกุลกำหนดการดูดซึม การกระจาย การเมแทบอลิซึม และการขับถ่ายของมันได้อย่างไร
• พารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์ใดที่สรุปการกำจัดยา และมีความสัมพันธ์กันอย่างไร
• จะระบุข้อจำกัดของ ADME ได้ตั้งแต่เนิ่นๆ และปรับปรุงให้เหมาะสมในระหว่างการออกแบบยาได้อย่างไร

Key concepts

• การดูดซึม
• การกระจาย
• การเมแทบอลิซึม
• การขับถ่าย
• ชีวปริมาณออกฤทธิ์
• การกำจัดยา
• ปริมาตรการกระจายตัว
• ครึ่งชีวิต
• การจับกับโปรตีนในพลาสมา
• การชอบไขมันและการซึมผ่าน

Mechanisms

หลังจากการบริหารยา ยาจะต้องละลายและซึมผ่านเยื่อหุ้มชีวภาพเพื่อที่จะถูกดูดซึม จากนั้นจึงกระจายตัวระหว่างพลาสมาและเนื้อเยื่อตามการจับกับโปรตีนและการชอบไขมันของยา เอนไซม์ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นไซโตโครม P450 ในตับและเอนไซม์คอนจูเกต จะทำการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ และยาดั้งเดิมกับเมแทบอไลต์จะถูกกำจัดออกส่วนใหญ่โดยไตและน้ำดี กระบวนการเหล่านี้ถูกควบคุมโดยคุณสมบัติของโมเลกุล เช่น ขนาด การละลาย การชอบไขมัน การแตกตัวเป็นไอออน และความสามารถในการสร้างพันธะไฮโดรเจน ซึ่งเป็นเหตุผลที่กฎเกณฑ์ทางเคมีกายภาพ เช่น กฎ Lipinski rule of five ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อเป็นแนวทางในการออกแบบยาที่ให้ทางปาก (Lipinski, 2001) ในยาที่วางตลาดหลายชนิด พารามิเตอร์การกำจัดยา เช่น การกำจัดยาและปริมาตรการกระจายตัว ครอบคลุมช่วงที่กว้างแต่สามารถระบุลักษณะได้ (Obach, 2008)

Clinical relevance

คุณสมบัติ ADME อธิบายว่าเหตุใดโมเลกุลสองชนิดที่มีความแรงเท่ากันจึงสามารถแสดงพฤติกรรมที่แตกต่างกันอย่างมากในร่างกาย และเหตุใดผู้สมัครบางรายจึงล้มเหลวแม้จะมีฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่แข็งแกร่ง การทำความเข้าใจเภสัชจลนศาสตร์ช่วยสนับสนุนการตีความความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการได้รับยา และศักยภาพในการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาในระดับแนวคิด บทความนี้อธิบายถึงวิธีการระบุลักษณะการกำจัดยา และไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การระบุลักษณะ ADME ในการพัฒนายาอาศัยการรวมกันของการทดสอบในหลอดทดลอง (การซึมผ่าน, ความคงตัวทางเมแทบอลิซึม, การจับกับโปรตีน), การศึกษาในสิ่งมีชีวิต และการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์ที่เพิ่มขึ้น; หน่วยงานกำกับดูแลเผยแพร่แนวทางการศึกษาชีวปริมาณออกฤทธิ์ ชีวสมมูล และปฏิกิริยาระหว่างยา ซึ่งนำแนวคิดเหล่านี้ไปปฏิบัติจริง สารานุกรมของพารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์ให้ช่วงอ้างอิงที่แจ้งความคาดหวังในระหว่างการคัดเลือกยาต้นแบบ (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011)

History

เภสัชจลนศาสตร์เกิดขึ้นในศตวรรษที่ 20 ในฐานะคำอธิบายทางคณิตศาสตร์ของความเข้มข้นของยาในร่างกาย ซึ่งได้รับการจัดระเบียบอย่างเป็นทางการในเอกสารวิชาการ เช่น Gibaldi และ Perrier (1982) ตั้งแต่ทศวรรษ 1990 แนวคิด ADME ได้เคลื่อนย้ายไปสู่การค้นพบยาในระยะเริ่มต้น: อัตราการล้มเหลวที่สูงซึ่งเกิดจากเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่ดีได้กระตุ้นให้เกิดการปรับปรุงคุณสมบัติโดยอาศัยโครงสร้าง ซึ่งตัวอย่างเช่น กฎ Lipinski rule of five (2001) และการรวมการคัดกรอง ADME เข้ากับกระบวนการทำงานทางเคมีทางการแพทย์

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

ADME ย่อมาจากอะไร?

ADME ย่อมาจาก Absorption (การดูดซึม), Distribution (การกระจาย), Metabolism (การเมแทบอลิซึม) และ Excretion (การขับถ่าย) ซึ่งเป็นสี่กระบวนการที่รวมกันอธิบายชะตากรรมทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาในร่างกาย ส่วน ADMET จะเพิ่ม Toxicity (ความเป็นพิษ) เข้ามาด้วย

เภสัชจลนศาสตร์แตกต่างจากเภสัชพลศาสตร์อย่างไร?

เภสัชจลนศาสตร์อธิบายว่าร่างกายทำอะไรกับยา (ความเข้มข้นของยาเมื่อเวลาผ่านไปผ่านกระบวนการ ADME) ในขณะที่เภสัชพลศาสตร์อธิบายว่ายาทำอะไรกับร่างกาย (ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผลกระทบ)