การเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรกและผลกระทบ

การเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรก (first-pass metabolism) หรือที่เรียกว่าผลกระทบผ่านครั้งแรก (first-pass effect) หรือการกำจัดก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต (presystemic elimination) คือการที่ยาที่บริหารทางปากสูญเสียไปกับการเมแทบอลิซึมก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ยาที่ถูกดูดซึมจากลำไส้จะเดินทางผ่านผนังลำไส้และตับทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล และเอนไซม์ในเนื้อเยื่อเหล่านี้สามารถเมแทบอไลซ์ยาจำนวนมากได้ในการผ่านครั้งแรกนี้ ซึ่งจะลดชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากลง บางครั้งก็ลดลงอย่างมาก

Definition

การเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรกคือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตของยาที่ถูกดูดซึมทางปากในระหว่างการผ่านครั้งแรกผ่านผนังลำไส้และตับ ซึ่งจะลดสัดส่วนของยาที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตและทำให้ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากลดลง

Scope

บทความนี้ครอบคลุมเส้นทางกายวิภาคที่ทำให้เกิดผลกระทบผ่านครั้งแรก เอนไซม์ในผนังลำไส้และตับที่รับผิดชอบ วิธีที่การสกัดลดชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก และความแปรปรวนที่ทำให้ผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับยาและผู้ป่วย บทความนี้ถือว่าการเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรกเป็นแนวคิดเชิงกลไกในชีวเภสัชกรรมและเภสัชจลนศาสตร์ ไม่ใช่แนวทางในการกำหนดขนาดยา

Core questions

• ทำไมยาที่ถูกดูดซึมทางปากจึงต้องผ่านตับก่อนที่จะไปถึงส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย?
• เนื้อเยื่อและเอนไซม์ใดบ้างที่มีส่วนทำให้เกิดการสูญเสียก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต?
• การสกัดผ่านครั้งแรกส่งผลให้ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากลดลงได้อย่างไร?
• ทำไมขนาดของผลกระทบผ่านครั้งแรกจึงแตกต่างกันไปในแต่ละยาและแต่ละบุคคล?

Key concepts

• การไหลเวียนของพอร์ทัลและการผ่านของตับ
• การเมแทบอลิซึมที่ผนังลำไส้ (เซลล์ลำไส้)
• อัตราส่วนการสกัดจากตับ
• การสูญเสียก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตและชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก
• เส้นทางที่หลีกเลี่ยงการผ่านครั้งแรก
• ความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรก

Mechanisms

หลังจากการดูดซึมทางปาก ยาจะผ่านเยื่อบุลำไส้และเข้าสู่หลอดเลือดดำพอร์ทัล ซึ่งจะนำยาไปยังตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต เอนไซม์เมแทบอไลซ์ในเซลล์ลำไส้และเซลล์ตับสามารถเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาบางส่วนได้ในการผ่านครั้งเดียวนี้ ดังนั้นสัดส่วนที่รอดพ้นจากการกำจัดก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตจึงเท่ากับหนึ่งลบด้วยการสกัดรวมจากลำไส้และตับ ยาที่มีอัตราส่วนการสกัดจากตับสูงจะสูญเสียยาจำนวนมากในการผ่านครั้งแรก และดังนั้นจึงมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากต่ำและมักจะแปรปรวน ในขณะที่เส้นทางอื่น ๆ เช่น การบริหารทางหลอดเลือดดำ ใต้ลิ้น หรือผ่านผิวหนัง จะหลีกเลี่ยงการสูญเสียนี้บางส่วนหรือทั้งหมด เนื่องจากเอนไซม์ที่รับผิดชอบมีความแตกต่างกันในการแสดงออกและกิจกรรม ผลกระทบผ่านครั้งแรกจึงแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละบุคคล

Clinical relevance

ผลกระทบผ่านครั้งแรกอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงต้องใช้ขนาดยาทางปากที่สูงกว่าทางหลอดเลือดดำมาก ทำไมยาบางชนิดจึงถูกบริหารโดยเส้นทางที่ไม่ใช่ทางปาก และทำไมการได้รับยาทางปากจึงแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละบุคคล เป็นแนวคิดอ้างอิงสำหรับการตีความการได้รับยาที่ขึ้นอยู่กับเส้นทางและผู้ป่วย ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการกำจัดยาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจกำหนดขนาดยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดของการกำจัดผ่านครั้งแรกและความสัมพันธ์กับอัตราส่วนการสกัดจากตับได้รับการสังเคราะห์โดย Pond และ Tozer ซึ่งงานทบทวนของพวกเขายังคงเป็นเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน และถูกรวบรวมไว้ในตำราเภสัชจลนศาสตร์ เช่น Rowland และ Tozer Tam ได้ทบทวนความแปรปรวนระหว่างบุคคลที่สำคัญในการเมแทบอลิซึมก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต โดยเน้นย้ำว่าทำไมยาที่ขึ้นอยู่กับการผ่านครั้งแรกจึงแสดงการได้รับยาทางปากที่แปรปรวน

History

เมื่อเภสัชจลนศาสตร์เชิงปริมาณพัฒนาขึ้น การสังเกตว่ายาบางชนิดมีการได้รับยาทางปากที่ต่ำกว่าทางหลอดเลือดดำมากนั้นเกิดจากการเมแทบอลิซึมในระหว่างการผ่านที่จำเป็นผ่านลำไส้และตับ งานทบทวนของ Pond และ Tozer ในปี 1984 ได้รวบรวมแนวคิดพื้นฐานและผลกระทบทางคลินิกของการกำจัดผ่านครั้งแรก และงานต่อมา รวมถึงงานทบทวนของ Tam ได้ขยายความสนใจไปยังความแปรปรวนระหว่างบุคคลที่เด่นชัด

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

ทำไมการเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรกจึงลดชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก?

เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมทางปากจะต้องผ่านผนังลำไส้และตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต เอนไซม์ในบริเวณนั้นสามารถเมแทบอไลซ์ยาบางส่วนได้ในการผ่านครั้งแรกนี้ ทำให้ยาเข้าสู่ส่วนอื่น ๆ ของร่างกายน้อยลง

เส้นทางการบริหารยาใดบ้างที่หลีกเลี่ยงผลกระทบผ่านครั้งแรก?

เส้นทางที่ไม่ส่งยาไปยังระบบไหลเวียนพอร์ทัลก่อน เช่น การบริหารทางหลอดเลือดดำ ใต้ลิ้น และผ่านผิวหนัง จะหลีกเลี่ยงการเมแทบอลิซึมที่ตับก่อนเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตบางส่วนหรือทั้งหมด