Оценка соматических и герминальных мутаций

Оценка соматических и герминальных мутаций — это задача определения того, была ли мутация унаследована и присутствует ли она в каждой клетке (герминальная) или приобретена в течение жизни и ограничена тканью, такой как опухоль (соматическая). Различие определяет, как интерпретируется вариант, какая классификационная система применяется и что это означает для родственников, поэтому это является основополагающим шагом в молекулярной интерпретации.

Definition

Оценка соматических и герминальных мутаций — это определение того, является ли обнаруженный вариант унаследованным и конституциональным (герминальным) или приобретенным в соматической ткани (соматическим), обычно с использованием сравнения образцов опухоли и нормальных тканей, а также доли аллелей варианта, с целью применения правильной интерпретационной системы.

Scope

Статья охватывает биологические различия между соматическими и герминальными вариациями, лабораторные подходы, используемые для их различения, расхождения в целях интерпретации в двух контекстах, а также последствия случайных или вторичных герминальных находок, обнаруженных при тестировании опухолей. Это методологическая справочная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• В чем биологическое различие между соматическими и герминальными вариантами?
• Как определяется происхождение варианта в лаборатории?
• Почему цели интерпретации соматических и герминальных вариантов различаются?
• Как обрабатываются неожиданные герминальные находки при тестировании опухолей?

Key concepts

• Герминальный (конституциональный) вариант
• Соматический (приобретенный) вариант
• Парное тестирование опухоль-норма
• Доля аллелей варианта
• Клиническая применимость (соматическая)
• Наследственный риск (герминальный)
• Случайные герминальные находки

Mechanisms

Герминальные варианты присутствуют практически во всех клетках и наследуются, поэтому они появляются примерно в гетерозиготных или гомозиготных долях аллелей в любой ткани и имеют значение для кровных родственников. Соматические варианты возникают после зачатия в определенных клеточных линиях — преимущественно при раке — и обычно ограничены пораженной тканью с долями аллелей варианта, отражающими содержание опухоли и клональную структуру (Vogelstein et al., 2013). Наиболее прямой способ определения происхождения — это парное тестирование опухоль-норма, сравнивающее опухоль с конституциональным образцом; доля аллелей и популяционные базы данных предоставляют вспомогательные сигналы, когда соответствующий нормальный образец недоступен. В двух контекстах используются разные системы с разными целями: герминальная система ACMG/AMP задает вопрос, вызывает ли вариант наследственное заболевание (Richards et al., 2015), в то время как система AMP/ASCO/CAP ранжирует соматические варианты по клинической применимости, такой как терапевтическая значимость (Li et al., 2017). Большие наборы данных конституционального секвенирования помогают установить, какие варианты являются общим герминальным фоном (Dewey et al., 2016).

Clinical relevance

Является ли вариант соматическим или герминальным, определяет его значение для пациента и, для герминальных вариантов, для родственников, а также формирует способ сообщения результатов — включая обработку герминальных находок, случайно обнаруженных при тестировании опухолей. Статья объясняет логику оценки и не является основой для индивидуальной диагностики, консультирования по рискам или лечения.

Evidence & guidelines

Интерпретация герминальных вариантов следует руководству ACMG/AMP (Richards et al., 2015), а интерпретация соматических вариантов — руководству AMP/ASCO/CAP (Li et al., 2017); вместе они определяют две системы, правильный выбор которых зависит от оценки происхождения варианта. Популяционные экзомные наборы данных характеризуют фон конституциональной изменчивости (Dewey et al., 2016).

History

Соматическое происхождение вариантов рака было установлено десятилетиями генетики опухолей и подтверждено полногеномным секвенированием опухолей (Vogelstein et al., 2013). По мере того как профилирование опухолей стало рутинной практикой, необходимость разделения соматических и герминальных находок — и управления случайными герминальными результатами — привела к разработке специализированных стандартов отчетности, формализованных для рака в руководстве AMP/ASCO/CAP 2017 года (Li et al., 2017).

Debates

Как следует обрабатывать случайные герминальные находки, обнаруженные при тестировании опухолей?

Тестирование только опухоли или парное тестирование может выявить варианты, которые на самом деле являются герминальными и клинически значимыми для пациента и родственников; как и когда подтверждать, сообщать и направлять такие находки, является постоянным вопросом отчетности и этики.

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

В чем разница между соматическим и герминальным вариантом?

Герминальный вариант наследуется и присутствует во всех клетках человека, имея значение для родственников; соматический вариант приобретается в течение жизни и ограничен определенной тканью, такой как опухоль.

Как лаборатории определяют, является ли вариант соматическим или герминальным?

Наиболее прямой метод — это парное тестирование опухоль-норма, сравнивающее опухоль с конституциональным образцом; доля аллелей варианта и популяционные базы данных предоставляют вспомогательные доказательства, когда соответствующий нормальный образец недоступен.