Митохондриальные генетические мутации

Митохондриальные генетические мутации — это изменения в последовательности митохондриального генома, варьирующиеся от однонуклеотидных замен до крупных делеций и перестроек. Поскольку мтДНК кодирует основные компоненты энергопроизводящей дыхательной цепи, такие мутации могут нарушать окислительное фосфорилирование и, при превышении порогового уровня, вызывать заболевания, поражающие энергозависимые ткани.

Definition

Митохондриальные генетические мутации — это унаследованные или приобретенные изменения последовательности митохондриальной ДНК, включая точечные мутации и крупномасштабные делеции, которые могут нарушать кодирующие или регуляторные функции генома и тем самым ухудшать митохондриальный энергетический метаболизм.

Scope

Эта тема охватывает типы вариантов, обнаруживаемых в мтДНК: точечные мутации в белок-кодирующих генах, генах тРНК и рРНК, а также единичные или множественные крупномасштабные делеции, а также рассматривает, являются ли они наследственными или возникают соматически. Объясняется, как тип мутации, ее локализация и уровень гетероплазмии формируют последствия. Подробные клинические синдромы рассматриваются в разделах клинической генетики; данная тема сосредоточена на биологии мутаций.

Core questions

• Какие типы мутаций встречаются в митохондриальной ДНК?
• Чем точечные мутации отличаются по эффекту от крупномасштабных делеций?
• Почему мутации в генах тРНК особенно разрушительны?
• Чем наследственные мутации мтДНК отличаются от соматических?
• Как тип мутации, ее локализация и гетероплазмия в совокупности определяют последствия?

Key concepts

• Точечные мутации в белок-кодирующих генах
• Мутации генов тРНК и рРНК, влияющие на митохондриальную трансляцию
• Единичные и множественные крупномасштабные делеции
• Наследственные (зародышевой линии) против соматических (приобретенных) мутаций
• Зависимость эффекта от гетероплазмии и порога
• Более высокая частота мутаций мтДНК по сравнению с ядерной ДНК
• Накопление соматических мутаций мтДНК с возрастом

Mechanisms

Мутации влияют на мтДНК двумя основными способами. Точечные мутации могут затрагивать один из 13 белок-кодирующих генов, изменяя субъединицу дыхательной цепи, или гены тРНК или рРНК, где они нарушают собственный аппарат синтеза белка органеллы и, таким образом, могут влиять на многие белки одновременно; идентификация в 1988 году точечной мутации, связанной с наследственной оптической нейропатией Лебера (Уоллес и коллеги), была первой описанной такой патогенной точечной мутацией мтДНК. Крупномасштабные делеции удаляют непрерывный блок генов; Холт и коллеги впервые сообщили о делециях мтДНК мышц при митохондриальной миопатии в 1988 году. Вызывает ли мутация заболевание, зависит от ее типа и положения и, что критически важно, от уровня гетероплазмии, поскольку дефект обычно проявляется только при превышении порогового значения. Некоторые мутации наследуются по материнской линии через зародышевую линию, в то время как другие являются соматическими, возникая в тканях в течение жизни; мтДНК мутирует легче, чем ядерная ДНК, и соматические мутации мтДНК накапливаются с возрастом.

Clinical relevance

Спектр мутаций мтДНК лежит в основе признанной группы расстройств, поражающих мышцы, мозг, глаза, сердце и другие ткани, а взаимодействие типа мутации с гетероплазмией объясняет большую часть их изменчивости. Эта статья описывает биологию мутаций для образовательной ориентации и не предоставляет диагностических критериев, прогноза или рекомендаций по лечению для какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Обзоры показывают, что патогенные мутации мтДНК, наряду с дефектами ядерных генов, влияющими на митохондрии, делают митохондриальные расстройства одной из наиболее распространенных групп наследственных метаболических заболеваний, встречающихся примерно у 1 из 5000 человек, хотя оценки варьируются в зависимости от популяции и метода выявления.

History

Связь между мутациями мтДНК и заболеваниями человека была установлена в 1988 году двумя знаковыми отчетами: Холт и коллеги описали крупномасштабные делеции мтДНК мышц у пациентов с митохондриальной миопатией, а Уоллес и коллеги идентифицировали точечную мутацию, связанную с наследственной оптической нейропатией Лебера. Эти открытия положили начало области митохондриальной медицины, и с тех пор каталог патогенных точечных мутаций и делеций неуклонно растет.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Какие виды мутаций поражают митохондриальную ДНК?

Они варьируются от однонуклеотидных точечных мутаций, которые могут затрагивать белок-кодирующие гены, гены тРНК или рРНК, до крупномасштабных делеций, удаляющих блок генов; мутации могут наследоваться от матери или возникать соматически в течение жизни.

Почему одна и та же мутация может вызывать разные эффекты у разных людей?

Поскольку мтДНК является мультикопийной, последствия зависят не только от самой мутации, но и от доли молекул, несущих ее (гетероплазмия), а также от того, в каких тканях превышен порог для дисфункции.