Интерпретация патогенных и доброкачественных вариантов

Интерпретация вариантов — это процесс определения того, является ли изменение ДНК вероятной причиной заболевания или оно безвредно. Стандартный подход помещает каждый вариант последовательности в один из пяти уровней, от доброкачественного до патогенного, путем взвешивания множества независимых линий доказательств, а не полагаясь на какую-либо одну особенность. Та же основа лежит в основе современного клинического отчета о патогенности вариантов.

Definition

Интерпретация вариантов — это структурированное присвоение варианта последовательности одной из пяти категорий патогенности путем комбинирования взвешенных линий доказательств в соответствии со стандартизированной классификационной схемой.

Scope

Тема охватывает пятиуровневую схему классификации (доброкачественный, вероятно доброкачественный, неопределенного значения, вероятно патогенный, патогенный), используемые категории доказательств (популяционная частота, вычислительные предсказания, функциональные исследования, сегрегация, возникновение de novo и другие), правила комбинирования силы доказательств и уточнения, такие как байесовская переформулировка критериев и рекомендации для конкретных генов. Варианты числа копий интерпретируются с помощью параллельного стандарта. Рассмотрение является методологическим и не предоставляет указаний по клиническому ведению.

Core questions

• Какие категории доказательств определяют, является ли вариант патогенным или доброкачественным?
• Как взвешиваются и комбинируются критерии доказательств для окончательной классификации?
• Как соотносятся пять уровней друг с другом и с определенностью?
• Как обрабатываются специальные типы вариантов, такие как варианты числа копий и варианты потери функции?

Key concepts

• Пятиуровневая классификация (от доброкачественного до патогенного)
• Критерии доказательств и их сила
• Частота аллелей в популяции
• Вычислительные и функциональные доказательства
• Доказательства сегрегации и de novo
• Интерпретация потери функции (PVS1)
• Интерпретация вариантов числа копий

Key theories

Байесовская структура для классификации вариантов

Правила комбинирования ACMG/AMP могут быть смоделированы как естественно байесовская система, в которой каждый критерий доказательств вносит взвешенные по силе шансы патогенности, формализуя качественные правила в количественные апостериорные вероятности.

Mechanisms

Каждый вариант оценивается по определенному набору критериев доказательств, включая его частоту в референсных популяциях, вычислительные предсказания эффекта, экспериментальные функциональные данные, косегрегацию с заболеванием в семьях и возникновение de novo; каждый критерий имеет силу (поддерживающий, умеренный, сильный, очень сильный) и направление (в сторону патогенности или доброкачественности), а правила комбинирования отображают накопленные доказательства на один из пяти уровней (Richards et al., 2015). Последующая работа переформулировала эти качественные правила в байесовскую структуру, показав, что сила критериев соответствует мультипликативным шансам и дает базовую непрерывную вероятность патогенности (Tavtigian et al., 2018). Специализированные рекомендации уточняют сложные критерии, например, как применять очень сильное правило потери функции (Abou Tayoun et al., 2018), в то время как варианты числа копий оцениваются по параллельному техническому стандарту (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Классификация вариантов определяет, как лаборатория сообщает о находке, и, следовательно, формирует понимание генетических результатов при консультировании и оценке доказательств. Тема описывает, как оценивается и сообщается патогенность; это справочное описание процесса классификации, а не руководство к действию по конкретному результату.

History

До стандартизации лаборатории использовали разнородные и часто несопоставимые схемы для определения патогенности или доброкачественности вариантов. Консенсусная рекомендация ACMG/AMP 2015 года установила общую пятиуровневую структуру и правила комбинирования доказательств (Richards et al., 2015). Затем область уточнила ее: байесовская переформулировка придала правилам количественную основу (Tavtigian et al., 2018), рекомендации для конкретных критериев и генов устранили повторяющиеся трудности (Abou Tayoun et al., 2018), и были выпущены параллельные стандарты для вариантов числа копий (Riggs et al., 2020).

Debates

Как следует взвешивать и количественно оценивать критерии доказательств?

Вопрос о том, следует ли заменять или дополнять качественные силы критериев явными количественными порогами, и как калибровать вычислительные и функциональные доказательства, остается активной областью, при этом байесовское моделирование предлагает один из путей к согласованности.

Насколько консервативно следует называть потерю функции патогенной?

Применение очень сильного критерия потери функции требует подтверждения того, что потеря функции является установленным механизмом заболевания для гена и что предсказанный эффект реален, что требует подробных правил для предотвращения чрезмерной классификации.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian
• Leslie Biesecker

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018
• riggs-2020

Frequently asked questions

Каковы пять категорий классификации вариантов?

Доброкачественный, вероятно доброкачественный, неопределенного значения, вероятно патогенный и патогенный. Вариант помещается в уровень путем комбинирования нескольких независимых линий доказательств, а не какого-либо одного наблюдения.

Почему обычно недостаточно одного доказательства?

Каждый тип доказательств имеет ограничения, поэтому структура требует комбинирования критериев определенной силы и направления; это защищает от чрезмерной интерпретации какой-либо одной особенности, такой как только вычислительное предсказание или редкость.