Мутации с потерей функции и с усилением функции

Потеря функции и усиление функции описывают два широких способа, которыми мутация может изменить действие генного продукта. Вариант с потерей функции уменьшает или полностью устраняет нормальную активность гена, в то время как вариант с усилением функции придает новую или усиленную активность. Это различие является центральным для интерпретации вариантов, поскольку ожидаемый механизм для данного гена определяет, какие виды вариантов являются правдоподобно патогенными.

Definition

Мутация с потерей функции уменьшает или устраняет нормальную функцию генного продукта, тогда как мутация с усилением функции производит новую или увеличенную активность; эти два понятия определяют противоположные функциональные последствия, используемые для обоснования правдоподобности и механизма действия варианта.

Scope

Эта статья объясняет два класса механизмов и их подтипы — включая гаплонедостаточность и доминантно-негативные эффекты со стороны потери функции, а также активирующие или неоморфные эффекты со стороны усиления функции — и почему механизм встроен в логику классификации. Это методологическая и концептуальная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Чем отличаются варианты с потерей функции и с усилением функции на молекулярном уровне?
• Что такое гаплонедостаточность, доминантно-негативные, активирующие и неоморфные эффекты?
• Почему ожидаемый механизм гена ограничивает то, какие варианты интерпретируются как патогенные?
• Как используются доказательства механизма в рамках систем классификации вариантов?

Key concepts

• Потеря функции
• Усиление функции
• Гаплонедостаточность
• Доминантно-негативный эффект
• Активирующая (конститутивная) мутация
• Неоморфная активность
• Механизм-специфическая интерпретация

Mechanisms

Варианты с потерей функции — нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания, канонические мутации сайта сплайсинга или вредоносные миссенс-мутации — снижают количество или активность генного продукта; когда одной рабочей копии недостаточно, результатом является гаплонедостаточность, а мутантный продукт, который мешает нормальному, вызывает доминантно-негативный эффект. Варианты с усилением функции, напротив, делают продукт конститутивно или чрезмерно активным (активирующие мутации) или придают ему совершенно новую активность (неоморфные мутации). Ожидаемый механизм является ген-специфичным: гены-супрессоры опухолей обычно действуют через потерю функции, в то время как онкогены действуют через усиление функции, что подчеркивается в обзорах геномов рака (Vogelstein et al., 2013). Толерантность гена к потере функции теперь количественно оценивается с помощью метрик популяционного ограничения (Karczewski et al., 2020), и системы классификации явно используют механизм — например, приписывая предсказанному нулевому варианту сильное доказательство только тогда, когда потеря функции является установленным механизмом заболевания для этого гена (Richards et al., 2015).

Clinical relevance

Знание того, вызывает ли ген заболевание через потерю или усиление функции, формирует то, как варианты в этом гене интерпретируются и сообщаются, что является частью оценки молекулярных находок. Статья объясняет механистические концепции, лежащие в основе интерпретации; она не предоставляет индивидуализированной оценки или рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Механизм встроен в правила классификации зародышевой линии ACMG/AMP, где доказательства предсказанной потери функции взвешиваются в соответствии с установленным механизмом гена (Richards et al., 2015). Обзоры геномов рака характеризуют контраст между генами-супрессорами опухолей с потерей функции и онкогенами с усилением функции (Vogelstein et al., 2013), а данные ограничения количественно оценивают непереносимость потери функции для разных генов (Karczewski et al., 2020).

History

Функциональная дихотомия была сформулирована в классической генетике через аллельные ряды, описывающие аморфные, гипоморфные, антиморфные и неоморфные аллели, а затем была соотнесена с молекулярными механизмами по мере характеристики функции гена. Затем полногеномное секвенирование позволило напрямую измерить толерантность к потере функции по всему геному (Karczewski et al., 2020).

Debates

Как следует взвешивать предсказанные варианты с потерей функции, когда механизм гена неясен?

Сильное доказательство патогенности от предсказанного нулевого варианта зависит от того, является ли потеря функции установленным механизмом заболевания для этого гена; когда механизм неясен или ген толерантен к потере функции, тот же вариант имеет гораздо меньший интерпретационный вес.

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

В чем разница между мутациями с потерей функции и с усилением функции?

Мутация с потерей функции уменьшает или устраняет нормальную активность генного продукта, в то время как мутация с усилением функции придает продукту новую или увеличенную активность; они представляют собой противоположные функциональные последствия.

Почему механизм гена важен для интерпретации варианта?

Предсказанный нулевой (с потерей функции) вариант является сильным доказательством патогенности только тогда, когда потеря функции является установленным механизмом заболевания для этого гена; в генах, которые действуют через усиление функции или которые толерантны к потере функции, тот же вариант интерпретируется совершенно по-другому.