Антипсихотики второго поколения (атипичные)

Антипсихотики второго поколения, или атипичные антипсихотики, представляют собой новый класс препаратов, появившийся с момента повторного введения клозапина. Фармакологически они определяются как сочетание антагонизма дофаминовых D2-рецепторов с относительно сильным антагонизмом серотониновых 5-HT2A-рецепторов. Такой подход связан с меньшим количеством экстрапирамидных двигательных эффектов, но для многих агентов — с большей вероятностью метаболических побочных эффектов.

Definition

Антипсихотики второго поколения (атипичные) — это антипсихотические средства, фармакологически характеризующиеся комбинированным антагонизмом дофаминовых D2- и серотониновых 5-HT2A-рецепторов (или, для некоторых, частичным агонизмом D2-рецепторов), что связано с более низкой частотой экстрапирамидных эффектов по сравнению с типичными агентами.

Scope

Эта тема охватывает то, что отличает атипичные антипсихотики: их смешанный профиль рецепторов серотонина и дофамина, обоснование «атипичной» классификации, прототипная роль клозапина и смещение бремени побочных эффектов с двигательных на метаболические. Это справочное описание и не содержит рекомендаций по дозированию или назначению.

Core questions

• Какая фармакологическая особенность отличает атипичные антипсихотики от типичных?
• Почему клозапин считается прототипом этого класса?
• Как бремя побочных эффектов смещается с двигательных на метаболические?
• Предлагают ли атипичные препараты последовательное преимущество в эффективности по сравнению с типичными агентами?

Key concepts

• Комбинированный антагонизм D2 и 5-HT2A
• Клозапин как прототип
• Более низкая экстрапирамидная ответственность
• Бремя метаболических побочных эффектов
• Частичный агонизм D2 (например, арипипразол-подобные агенты)

Key theories

Определение атипичности по соотношению серотонин-дофамин

Мельцер и коллеги предположили, что препараты с высоким соотношением аффинности к серотониновым 5-HT2 и дофаминовым D2 рецепторам образуют «атипичный» подкласс, предлагая фармакологический критерий для иного клинического различия.

Mechanisms

Атипичные антипсихотики сохраняют антагонизм дофаминовых D2-рецепторов, но добавляют существенный антагонизм серотониновых 5-HT2A-рецепторов, а некоторые действуют как частичные агонисты D2-рецепторов, а не как полные антагонисты. Анализ Мельцера определил высокое соотношение аффинности серотонина к дофамину как определяющую характеристику подкласса. Этот смешанный профиль связан с меньшей склонностью вызывать экстрапирамидные эффекты в терапевтических дозах, но некоторые агенты обладают сильным гистаминергическим и метаболическим действием, что смещает основное бремя побочных эффектов в сторону увеличения веса и метаболических нарушений.

Clinical relevance

Атипичные антипсихотики широко используются при психотических и некоторых аффективных расстройствах и ценятся за сниженную вероятность двигательных побочных эффектов, хотя их метаболические эффекты являются важным противовесом. Клозапин занимает особое место как агент, эффективность которого доказана при резистентных к лечению заболеваниях. Эта статья описывает подкласс на концептуальном уровне и не является руководством по назначению или индивидуальным решениям о лечении.

Evidence & guidelines

Прагматические исследования, такие как CATIE, и крупные метаанализы показывают, что, за заметным исключением клозапина, атипичные агенты не всегда превосходят типичные препараты по эффективности и что их преимущество заключается главным образом в другом профиле побочных эффектов. Обзоры рисков для физического здоровья подчеркивают метаболическое бремя, связанное с некоторыми агентами, что является повторяющейся темой в текущих рекомендациях.

History

Клозапин, отозванный после сообщений об агранулоцитозе и позднее вновь введенный под наблюдением, продемонстрировал, что антипсихотик может быть эффективным с очень низкой экстрапирамидной ответственностью, что стимулировало поиск аналогичных «атипичных» агентов. Серотонин-дофаминовая концепция Мельцера дала формирующемуся классу фармакологическое обоснование, и волна препаратов второго поколения последовала в 1990-х и 2000-х годах, позднее смягченная признанием их метаболических эффектов.

Debates

Оправдывают ли атипичные антипсихотики свой статус отдельного, превосходящего класса?

Крупные исследования и метаанализы показывают, что препараты второго поколения гетерогенны и что, за исключением клозапина, их преимущество в эффективности перед типичными агентами невелико, что заставляет некоторых авторов сомневаться в клинической полезности категории атипичных препаратов.

Key figures

• Herbert Meltzer
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht
• Christoph Correll

Seminal works

• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2009

Frequently asked questions

Что делает антипсихотик «атипичным»?

Атипичные агенты сочетают антагонизм дофаминовых D2-рецепторов с относительно сильным антагонизмом серотониновых 5-HT2A-рецепторов (а в некоторых случаях — частичным агонизмом D2-рецепторов); фармакологически это часто суммируется как высокое соотношение аффинности серотонина к дофамину, связанное с меньшим количеством двигательных побочных эффектов.

Почему клозапин считается особенным среди атипичных антипсихотиков?

Клозапин был агентом, который показал антипсихотическую эффективность с очень низкой экстрапирамидной ответственностью и имеет доказательства при резистентных к лечению заболеваниях, но требует мониторинга из-за риска агранулоцитоза.