Серотонин-дофаминовые взаимодействия в атипичных антипсихотиках

Взаимодействие серотонина и дофамина — это фармакологическая концепция, которая отличает многие атипичные антипсихотики: наряду с антагонизмом дофаминовых D2-рецепторов, эти препараты блокируют серотониновые 5-HT2A-рецепторы, и поскольку серотонин модулирует высвобождение дофамина, считается, что комбинированное действие уменьшает экстрапирамидные эффекты, сохраняя при этом антипсихотическую эффективность.

Definition

Серотонин-дофаминовое взаимодействие в атипичных антипсихотиках относится к комбинированному антагонизму серотониновых 5-HT2A- и дофаминовых D2-рецепторов, посредством которого серотонинергическая модуляция высвобождения дофамина используется для снижения экстрапирамидных побочных эффектов при сохранении антипсихотического действия.

Scope

Эта тема охватывает обоснование и предлагаемый механизм серотонин-дофаминового антагонизма в атипичных антипсихотиках: модуляцию дофаминергических путей 5-HT2A-рецептором, соотношение аффинности серотонин-дофамин, используемое для определения атипичности, и региональную логику, согласно которой этот профиль может сохранять нигростриарную моторную функцию. Это механистический справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Как антагонизм серотониновых 5-HT2A-рецепторов изменяет дофаминергическую сигнализацию?
• Почему комбинированный антагонизм 5-HT2A и D2 может уменьшать моторные побочные эффекты?
• Что такое соотношение аффинности серотонин-дофамин и как оно определяет атипичность?
• Насколько регионально специфично серотонин-дофаминовое взаимодействие?

Key concepts

• Антагонизм серотониновых 5-HT2A-рецепторов
• Серотонинергическая модуляция высвобождения дофамина
• Соотношение аффинности серотонин-дофамин
• Региональное сохранение нигростриарного дофамина
• Сниженная экстрапирамидная ответственность

Key theories

Критерий соотношения серотонин-дофамин для атипичности

Мельцер и его коллеги предположили, что высокое соотношение аффинности серотониновых 5-HT2 к дофаминовым D2-рецепторам характеризует атипичные антипсихотики, обеспечивая количественную фармакологическую основу для их отличия от типичных агентов.

Mechanisms

Серотонин, действуя на 5-HT2A-рецепторы, модулирует активность дофаминергических нейронов, и антагонизм этих рецепторов может увеличивать высвобождение дофамина в определенных путях. Предположение, лежащее в основе многих атипичных агентов, заключается в том, что добавление блокады 5-HT2A к антагонизму D2 частично восстанавливает дофаминергический тонус в нигростриарном пути, смягчая экстрапирамидные эффекты, в то время как препарат все еще достаточно снижает мезолимбическую дофаминергическую сигнализацию для достижения антипсихотического эффекта. Фармакологический анализ Мельцера (Meltzer) сформулировал это как высокое соотношение аффинности серотонин-дофамин. Взаимодействие является регионально зависимым, и обзоры дофаминовых рецепторов помещают его в более широкую сигнальную биологию этих систем.

Clinical relevance

Концепция серотонин-дофамина объясняет, почему многие новые антипсихотики имеют меньшую нагрузку моторных побочных эффектов, чем типичные агенты, и предоставляет обоснование, которое клиницисты и исследователи используют для интерпретации класса атипичных препаратов. Эта статья описывает механизм концептуально и не является руководством по назначению или индивидуальным решениям о лечении.

Evidence & guidelines

Серотонин-дофаминовая концепция подтверждается анализами связывания с рецепторами и доклиническими работами по серотонинергической модуляции дофамина; это интерпретационная модель для класса атипичных препаратов, а не клиническое руководство. Сравнительные клинические данные по полученным агентам рассматриваются в теме «Антипсихотики второго поколения».

History

Наблюдение, что клозапин (clozapine) сочетал антипсихотическую эффективность с низкой экстрапирамидной ответственностью и выраженной серотонинергической активностью, побудило к поиску фармакологического объяснения. Анализ Мельцера, Мацубары и Ли (Meltzer, Matsubara and Lee) 1989 года аффинности серотониновых и дофаминовых рецепторов сформулировал критерий соотношения серотонин-дофамин, который стал общепринятым обоснованием для разработки и классификации агентов второго поколения.

Debates

Является ли антагонизм 5-HT2A необходимым или достаточным для атипичности?

Хотя соотношение серотонин-дофамин элегантно описывает многие атипичные агенты, препараты, которые достигают низкой экстрапирамидной ответственности другими способами (например, слабое, быстро диссоциирующее связывание с D2 или частичный агонизм), усложняют утверждение о том, что антагонизм 5-HT2A является основным компонентом.

Key figures

• Herbert Meltzer
• Shitij Kapur
• Jean-Martin Beaulieu

Seminal works

• meltzer-1989

Frequently asked questions

Как блокирование серотониновых рецепторов влияет на дофамин?

Серотонин, действующий на 5-HT2A-рецепторы, обычно подавляет высвобождение дофамина в некоторых путях, поэтому антагонизм 5-HT2A может регионально повышать дофаминергический тонус; в сочетании с блокадой D2 это, как считается, уменьшает моторные побочные эффекты при сохранении антипсихотической эффективности.

Что такое соотношение аффинности серотонин-дофамин?

Это сравнение аффинности связывания препарата с серотониновыми 5-HT2- и дофаминовыми D2-рецепторами; Мельцер и его коллеги предположили, что высокое соотношение характеризует атипичные антипсихотики.