Фармакология антипсихотиков

Фармакология антипсихотиков — это исследование лекарственных средств, используемых для лечения психозов, и механизмов их действия на мозг. Как класс, антипсихотические средства обладают общим свойством блокировать дофаминовые D2-рецепторы, что связано с их влиянием на позитивные симптомы, такие как бред и галлюцинации, при этом значительно различаясь по дополнительной рецепторной активности и профилям побочных эффектов.

Definition

Антипсихотические средства — это класс психоактивных препаратов, общий механизм действия которых заключается в антагонизме (или частичном агонизме) дофаминовых D2-рецепторов, используемых преимущественно для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения.

Scope

Данный раздел знакомит читателя с классом антипсихотических препаратов как фармакологическим объектом в рамках нейропсихофармакологии. В нем представлены два традиционных поколения (типичные и атипичные), общий для всего класса дофамин-центрированный механизм действия, серотонин-дофаминовые взаимодействия, отличающие многие новые агенты, и основные нежелательные явления. Это справочный обзор, который не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Sub-topics

• Вызванные антипсихотиками двигательные расстройства и метаболические эффекты
• Антагонизм дофаминовых D2-рецепторов и механизмы его действия
• Антипсихотики первого поколения (типичные)
• Антипсихотики второго поколения (атипичные)
• Серотонин-дофаминовые взаимодействия в атипичных антипсихотиках

Core questions

• Какое фармакологическое свойство определяет препарат как антипсихотик?
• Чем антипсихотики первого и второго поколений различаются по связыванию с рецепторами и побочным эффектам?
• Почему занятость дофаминовых D2-рецепторов связывает антипсихотическое действие как с терапевтическим эффектом, так и с двигательными побочными эффектами?
• Какова роль антагонизма серотониновых (5-HT2A) рецепторов в атипичных антипсихотиках?

Key concepts

• Антагонизм дофаминовых D2-рецепторов
• Классификация: типичные (первое поколение) против атипичных (второе поколение)
• Антагонизм серотониновых 5-HT2A-рецепторов
• Аффинность связывания с рецепторами и клиническая активность
• Экстрапирамидные и метаболические побочные эффекты

Key theories

Дофаминовая гипотеза антипсихотического действия

Клиническая активность антипсихотических препаратов коррелирует с их аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам, что подтверждает точку зрения о том, что блокада дофаминергической передачи лежит в основе их влияния на позитивные симптомы психоза.

Концепция серотонин-дофаминового антагонизма

Было предложено, что препараты, сочетающие относительно высокую аффинность к серотониновым 5-HT2A-рецепторам с более низкой аффинностью к D2-рецепторам, образуют «атипичный» подкласс с иным профилем эффективности и двигательных побочных эффектов по сравнению со старыми агентами.

Mechanisms

Объединяющий механизм действия антипсихотических препаратов заключается в снижении дофаминергической сигнализации на D2-рецепторах, классически в мезолимбической системе. Симан и коллеги показали, что клинические дозы этих препаратов коррелируют с их аффинностью к D2-рецепторам, что является основой дофаминовой теории их действия. Помимо D2-рецепторов, отдельные агенты взаимодействуют с серотониновыми (особенно 5-HT2A), гистаминовыми, мускариновыми и адренергическими рецепторами, и эти дополнительные действия определяют как заявленную эффективность, так и характерные различия в побочных эффектах между агентами. Анализ Мельцера соотношения аффинности к серотониновым и дофаминовым рецепторам предложил раннюю фармакологическую основу для разделения «атипичных» и «типичных» препаратов.

Clinical relevance

Фармакология антипсихотиков лежит в основе того, как клиницисты и исследователи рассуждают о лечении шизофрении и связанных с ней психозов, а также о компромиссе между контролем симптомов и нежелательными явлениями. Сравнительные данные показывают, что антипсихотики значительно различаются по эффективности и переносимости, а не являются взаимозаменяемыми. Данная статья описывает класс на концептуальном уровне и не является руководством по назначению или индивидуальным решениям о лечении.

Evidence & guidelines

Крупные прагматические исследования, такие как CATIE, и сетевые метаанализы многих агентов сформировали доказательную базу, показав, что дихотомия типичные/атипичные является грубым обобщением и что препараты различаются по континууму эффективности и побочных эффектов. Эти синтезы широко цитируются в рекомендациях по лечению шизофрении.

History

Область открылась с введением хлорпромазина в начале 1950-х годов, за которым последовали галоперидол и другие высокопотентные агенты. Демонстрация Симана в 1976 году того, что антипсихотическая активность коррелирует с аффинностью к D2-рецепторам, заложила фармакологическую основу для этого класса. Повторное введение клозапина и появление других «атипичных» агентов в конце двадцатого века, основанное на идеях серотонин-дофаминового взаимодействия, изменило как исследования, так и практику.

Debates

Имеет ли фармакологическое значение различие между типичными и атипичными антипсихотиками?

Сравнительные метаанализы показывают, что антипсихотики различаются по градуированному спектру эффективности и переносимости, а не четко делятся на два класса, что приводит многих авторов к рассмотрению ярлыков «типичные/атипичные» как исторических, а не механистических категорий.

Key figures

• Philip Seeman
• Herbert Meltzer
• Arvid Carlsson
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht

Seminal works

• seeman-1976
• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2013

Frequently asked questions

Что делает препарат антипсихотиком?

Антипсихотики обладают общим фармакологическим свойством снижать сигнализацию дофаминовых D2-рецепторов; это действие связано с их влиянием на позитивные симптомы психоза, хотя отдельные препараты различаются по своей другой рецепторной активности.

Являются ли антипсихотики второго поколения просто лучше, чем первого поколения?

Не всегда. Сравнительные исследования и метаанализы показывают, что эти две группы значительно перекрываются; агенты различаются по континууму эффективности и риска побочных эффектов, а не по тому, что одно поколение в целом явно превосходит другое.