Антагонизм дофаминовых D2-рецепторов и механизмы его действия

Антагонизм дофаминовых D2-рецепторов является общим молекулярным действием, определяющим антипсихотические препараты. Блокирование передачи сигналов на этом рецепторе в дофаминергических путях связано с уменьшением позитивных психотических симптомов, а степень занятости D2-рецепторов связывает терапевтический эффект с моторными и эндокринными побочными эффектами этого класса препаратов.

Definition

Антагонизм дофаминовых D2-рецепторов — это блокада D2-подтипа дофаминового рецептора, фармакологическое действие, общее для антипсихотических препаратов и основной медиатор их влияния на позитивные симптомы психоза.

Scope

Эта тема охватывает центральный механизм действия антипсихотиков: D2-рецептор, четыре задействованных дофаминергических пути, взаимосвязь между занятостью D2-рецепторов и клиническим эффектом, а также концептуальные модели, связывающие дофамин с психозом. Это механистический справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Почему D2-рецептор занимает центральное место в действии антипсихотиков?
• Как занятость D2-рецепторов связана с терапевтическим эффектом и побочными эффектами?
• Какие дофаминергические пути затрагиваются блокадой D2-рецепторов?
• Как дофаминовые модели психоза объясняют эффективность антипсихотиков?

Key concepts

• Дофаминовый D2-рецептор
• Занятость D2-рецепторов и терапевтическое окно
• Мезолимбический, мезокортикальный, нигростриарный и тубероинфундибулярный пути
• Корреляция аффинности и эффективности
• Гиперпролактинемия от тубероинфундибулярной блокады

Key theories

Дофаминовая гипотеза шизофрении

Предполагается, что избыточная или нарушенная дофаминергическая передача, особенно в мезолимбических путях, лежит в основе позитивных психотических симптомов, при этом более поздние переосмысления добавляют региональную специфичность, такую как мезолимбическая гиперактивность наряду с гипоактивностью префронтальной коры.

Модель аберрантной значимости

Капур предположил, что нарушенный дофамин придает аномальную значимость внутренним и внешним стимулам, и что блокада D2-рецепторов антипсихотиками ослабляет эту аберрантную значимость, объясняя их влияние на бред и галлюцинации.

Mechanisms

Антипсихотические препараты связываются с дофаминовым D2-рецептором, G-белок-сопряженным рецептором, и снижают дофаминергическую передачу сигналов. Классическое открытие Симана о том, что клиническая эффективность коррелирует с аффинностью к D2-рецепторам, утвердило этот рецептор в качестве общей мишени. Клинические последствия зависят от того, какой из четырех основных дофаминергических путей затронут: блокада в мезолимбическом пути связана с уменьшением позитивных симптомов, в нигростриарном пути — с экстрапирамидными двигательными эффектами, а в тубероинфундибулярном пути — с повышенным уровнем пролактина. Исследования с использованием методов визуализации определили терапевтическое окно занятости D2-рецепторов, а концептуальные модели, от дофаминовой гипотезы до концепции аберрантной значимости, связывают эту рецепторную фармакологию с феноменологией психоза.

Clinical relevance

Понимание антагонизма D2-рецепторов объясняет, почему антипсихотики действуют на позитивные симптомы и почему они вызывают характерные моторные и эндокринные эффекты, а также лежит в основе того, как исследователи рассуждают о занятости рецепторов и переносимости. Эта статья описывает механизм на концептуальном уровне и не является основой для дозирования или индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Взаимосвязь аффинности и эффективности, а также концепции занятости рецепторов получены из исследований связывания рецепторов и нейровизуализации и обобщены в фармакологических обзорах дофаминовых рецепторов. Эти механистические данные формируют понимание класса антипсихотиков, а не являются сами по себе клиническими рекомендациями.

History

Работа Карлссона в середине XX века идентифицировала дофамин как нейротрансмиттер и связала антипсихотики с дофаминергической блокадой. Демонстрация Симаном в 1976 году корреляции аффинности и эффективности закрепила D2-рецептор как мишень класса. Дэвис и коллеги переосмыслили дофаминовую гипотезу с региональной специфичностью в 1991 году, а концепция аберрантной значимости Капура в 2003 году связала фармакологию рецепторов с субъективным опытом психоза.

Debates

Является ли дофаминовая дисрегуляция причиной или конечным общим путем психоза?

Хотя блокада D2-рецепторов надежно уменьшает позитивные симптомы, продолжаются споры о том, является ли дофаминовая аномалия первичной или нисходящей точкой схождения, формируемой восходящими глутаматергическими и развитийными факторами, как подчеркивают более поздние переосмысления дофаминовой гипотезы.

Key figures

• Philip Seeman
• Arvid Carlsson
• Shitij Kapur
• Kenneth Davis
• Jean-Martin Beaulieu

Seminal works

• seeman-1976
• davis-1991
• kapur-2003

Frequently asked questions

Почему все антипсихотики блокируют дофаминовые D2-рецепторы?

Блокада D2-рецепторов — это действие, которое последовательно уменьшает позитивные симптомы психоза; тесная корреляция между клинической эффективностью препарата и его аффинностью к D2-рецепторам является центральным доказательством того, что этот рецептор опосредует антипсихотический эффект.

Почему блокада D2-рецепторов также вызывает побочные эффекты?

Дофаминовые D2-рецепторы расположены на нескольких путях, поэтому их блокада влияет не только на мезолимбическую систему: нигростриарная блокада вызывает двигательные эффекты, а тубероинфундибулярная блокада повышает уровень пролактина.