Выявление и характеристика рисков

Выявление и характеристика рисков являются начальным этапом управления рисками безопасности лекарственных средств: обнаружение того, что лекарство может причинить вред (сигнал безопасности), а затем достаточно точное описание этого вреда для принятия мер — кто затронут, как часто, насколько серьезно и посредством какого механизма. Этот процесс опирается на спонтанные сообщения, статистические методы обнаружения сигналов, а также клиническую и эпидемиологическую оценку.

Definition

Выявление риска — это обнаружение возможной новой или измененной причинно-следственной связи между лекарственным средством и нежелательным явлением (сигнал); характеристика риска — это последующее описание частоты, серьезности, обратимости этого риска, затронутой популяции и вероятного механизма.

Scope

Эта тема охватывает понятие сигнала безопасности, источники данных, а также методы диспропорциональности и байесовские методы, используемые для выявления сигналов из баз данных спонтанных сообщений, а также этапы валидации, приоритизации и характеристики сигнала в определенный риск. Она представлена как справочная методология в рамках фармаконадзора, а не как клиническое руководство.

Core questions

• Существует ли сигнал о том, что лекарство может вызвать определенное нежелательное явление?
• Является ли эта связь, вероятно, причинной, или она объясняется систематической ошибкой, смешением или случайностью?
• Насколько частым и серьезным является риск, и кто наиболее подвержен ему?
• Какие сигналы следует приоритизировать для дальнейшего расследования?

Key concepts

• Сигнал безопасности
• Системы спонтанных сообщений
• Анализ диспропорциональности (PRR, ROR)
• Байесовские методы (BCPNN, EBGM)
• Валидация и приоритизация сигналов
• Оценка причинно-следственной связи
• Выявленный против потенциального риска

Mechanisms

Большинство сигналов впервые возникают из спонтанных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, собранных в национальных и международных базах данных. Количественный скрининг выявляет пары «лекарство-явление», сообщаемые чаще, чем ожидалось: частотные меры диспропорциональности, такие как пропорциональное отношение сообщений (proportional reporting ratio), сравнивают наблюдаемые и ожидаемые сообщения (Evans et al., 2001), в то время как байесовские подходы, такие как байесовская нейронная сеть распространения доверия (Bayesian confidence propagation neural network), уменьшают нестабильные оценки из разреженных данных (Bate et al., 1998). Статистическая диспропорциональность только генерирует гипотезы; сигналы затем валидируются, оцениваются на причинно-следственную связь и характеризуются клинически и эпидемиологически — определяются частота, серьезность, факторы риска и механизм — прежде чем быть классифицированными как выявленные или потенциальные риски (Wisniewski et al., 2016; Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Риски, определенные в ходе этого процесса, становятся информацией о безопасности в маркировке и сообщениях, которые используют клиницисты и пациенты. Эта статья объясняет, как эти риски выявляются и описываются на популяционном уровне, и не предоставляет индивидуальных диагностических или лечебных рекомендаций.

Epidemiology

Спонтанные сообщения подвержены недооценке и систематическим ошибкам в отчетности, поэтому сигналы диспропорциональности отражают скорее паттерны отчетности, чем истинную заболеваемость. Поэтому характеристика часто опирается на дополнительные источники — обсервационные исследования, регистры и данные электронных медицинских карт — для более надежной оценки частоты и выявления факторов риска.

History

Систематическое обнаружение сигналов развилось из систем спонтанных сообщений, созданных после талидомидовой трагедии, таких как система «Желтых карточек» в Великобритании и Программа ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств. Количественные методы созрели в конце 1990-х и 2000-х годах, когда BCPNN (Bate et al., 1998) и пропорциональные отношения сообщений (Evans et al., 2001) стали стандартными инструментами скрининга, позднее объединенными в надлежащую практику обнаружения сигналов (Wisniewski et al., 2016).

Debates

Насколько много могут рассказать нам статистические данные о диспропорциональности?

Меры диспропорциональности эффективно скринируют большие базы данных, но только генерируют гипотезы; они чувствительны к систематическим ошибкам в отчетности и особенностям баз данных и не могут сами по себе установить причинно-следственную связь или истинную частоту.

Key figures

• Andrew Bate
• Stephen J. W. Evans
• I. Ralph Edwards

Seminal works

• bate-1998
• evans-2001
• edwards-aronson-2000

Frequently asked questions

Что такое сигнал безопасности?

Сигнал — это сообщенная информация, предполагающая возможную новую или измененную причинно-следственную связь между лекарственным средством и нежелательным явлением, которая требует дальнейшей оценки; это гипотеза, подлежащая расследованию, а не подтвержденный риск.

Означает ли сигнал диспропорциональности, что лекарство вызвало явление?

Нет. Диспропорциональность выявляет пары «лекарство-явление», сообщаемые чаще, чем ожидалось, но связь все еще должна быть валидирована и оценена на причинно-следственную связь, прежде чем ее можно будет рассматривать как реальный риск.