Выявление сигналов и статистическая оценка

Выявление сигналов — это процесс идентификации в накопленных отчетах или данных информации, которая указывает на новую или измененную связь между лекарственным средством и нежелательным явлением, требующую дальнейшего изучения. Статистическая и клиническая оценка затем превращают необработанные отчеты в приоритизированные гипотезы, сочетая количественные методы диспропорциональности с систематизированной оценкой отдельных случаев.

Definition

Выявление сигналов в фармаконадзоре — это идентификация потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи между лекарственным средством и событием, полученная из одного или нескольких источников и признанная требующей проверки; оценка случая — это систематизированная оценка вероятности того, что лекарственное средство вызвало данную реакцию.

Scope

Статья охватывает определение сигнала безопасности, основные количественные подходы к выявлению сигналов в базах данных спонтанных сообщений (частотные методы диспропорциональности и байесовские методы сжатия), а также дополнительную задачу оценки причинно-следственной связи для отдельных случаев. Это методологический справочник, который не предоставляет клинических рекомендаций.

Core questions

• Что квалифицируется как сигнал безопасности?
• Как меры диспропорциональности выявляют пары «лекарство-событие»?
• Как байесовские методы улучшают простую диспропорциональность?
• Как оценивается причинно-следственная связь для отдельного сообщения?

Key concepts

• Сигнал безопасности
• Анализ диспропорциональности
• Коэффициент пропорциональности сообщений (PRR)
• Отношение шансов сообщений (ROR)
• Байесовское сжатие (BCPNN, MGPS / эмпирический Байес)
• Оценка причинно-следственной связи (например, алгоритм Наранхо, категории ВОЗ-UMC)
• Смешение по показаниям и систематическая ошибка сообщений

Mechanisms

Количественное выявление сигналов рассматривает базу данных сообщений как большую таблицу сопряженности и определяет, сообщается ли о конкретной паре «лекарство-событие» непропорционально чаще, чем ожидается из остальных данных. Частотные показатели, такие как коэффициент пропорциональности сообщений (proportional reporting ratio) и отношение шансов сообщений (reporting odds ratio), выражают эту диспропорцию напрямую (Evans et al., 2001; van Puijenbroek et al., 2002). Байесовские методы — байесовская нейронная сеть распространения доверия (Bayesian confidence propagation neural network) и многокомпонентный гамма-пуассоновский сжиматель / эмпирическое байесовское геометрическое среднее (multi-item gamma-Poisson shrinker / empirical Bayes geometric mean) — применяют сжатие, чтобы пары с небольшим количеством сообщений не были ложно помечены, улучшая стабильность для разреженных данных (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999). Статистический флаг является лишь отправной точкой: кандидатные сигналы проходят клинический обзор, а отдельные случаи оцениваются с помощью структурированных инструментов оценки причинно-следственной связи, таких как шкала вероятности Наранхо (Naranjo probability scale), которая учитывает временную связь, отмену препарата (dechallenge), повторное назначение (rechallenge) и альтернативные объяснения (Naranjo et al., 1981; Bate & Evans, 2009).

Clinical relevance

Выявление сигналов определяет, какие возможные вредные воздействия лекарств регуляторы и клиницисты исследуют далее, а оценка причинно-следственной связи формирует интерпретацию отдельных предполагаемых реакций. Эта статья объясняет эти аналитические методы; она описывает, как оцениваются доказательства, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Методы диспропорциональности применяются к спонтанным базам данных, содержащим миллионы отчетов, где целью является эффективный скрининг при контроле ложнопоположительных результатов; сравнительные исследования показывают, что различные меры часто согласуются по сильным сигналам, но расходятся для разреженных пар «лекарство-событие», поэтому методы сжатия широко используются (van Puijenbroek et al., 2002; Bate & Evans, 2009).

History

Оценка причинно-следственной связи была формализована первой, со структурированными алгоритмами, такими как шкала Наранхо в 1981 году, обеспечившими воспроизводимость оценки случаев. Количественное выявление сигналов на популяционном уровне последовало в 1990-х и 2000-х годах: байесовская нейронная сеть распространения доверия была внедрена для базы данных ВОЗ в 1998 году, эмпирический байесовский интеллектуальный анализ данных для системы FDA в 1999 году, а коэффициенты пропорциональности сообщений для рутинного выявления сигналов в 2001 году, после чего сравнительные и методологические обзоры консолидировали практику (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999; Evans et al., 2001; Bate & Evans, 2009).

Debates

Отражают ли сигналы диспропорциональности реальный риск?

Статистический сигнал измеряет характер сообщений, а не частоту, и может возникать из-за систематической ошибки сообщений, смешения по показаниям или внимания средств массовой информации; вес, который следует придавать автоматизированным сигналам, и используемые пороговые значения остаются предметом дискуссий.

Насколько надежна оценка причинно-следственной связи для отдельных случаев?

Структурированные алгоритмы улучшают воспроизводимость, но все еще основываются на суждении и неполной информации, а различные инструменты могут классифицировать один и тот же случай по-разному, поэтому причинно-следственная связь в отдельных случаях рассматривается как вероятностная, а не окончательная.

Key figures

• Stephen Evans
• Andrew Bate
• William DuMouchel
• Eugène van Puijenbroek
• Claudio Naranjo

Seminal works

• naranjo-1981
• bate-1998
• dumouchel-1999
• evans-2001

Frequently asked questions

Что такое сигнал безопасности?

Это информация, указывающая на возможную новую или измененную причинно-следственную связь между лекарственным средством и нежелательным явлением, которая признана требующей дальнейшего изучения. Сигнал — это гипотеза, которую необходимо проверить, а не доказанный риск.

Почему используются байесовские методы вместо простых отношений?

Когда пара «лекарство-событие» имеет очень мало сообщений, простое отношение может быть большим случайно. Байесовские методы сжатия приближают такие оценки к общей картине, уменьшая количество ложноположительных результатов для разреженных данных.