Система цитохрома P450 и лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома P450 (CYP) представляют собой суперсемейство гемосодержащих монооксигеназ, которые катализируют большую часть окислительного метаболизма лекарственных средств в печени и кишечнике человека. Небольшое число изоформ — в частности, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2 — обрабатывают основную массу клинически используемых препаратов. Поскольку многие лекарства используют эти ферменты и могут ингибировать или индуцировать их, система CYP является центральной механистической основой для метаболических лекарственных взаимодействий.

Definition

Система цитохрома P450 — это суперсемейство гемо-тиолатных монооксигеназных ферментов, которые окисляют лекарства и другие ксенобиотики, используя молекулярный кислород и NADPH; совместное использование, ингибирование и индукция ее изоформ лежат в основе большинства метаболических лекарственных взаимодействий.

Scope

Тема охватывает структуру и каталитический цикл ферментов цитохрома P450, основные изоформы, метаболизирующие лекарства у человека, и их номенклатуру, а также механизмы ингибирования и индукции CYP, которые вызывают лекарственные взаимодействия. Она рассматривает систему CYP как химическую и фармакологическую тему; описывает, как возникают взаимодействия, и не является руководством по клиническому дозированию.

Core questions

• Как фермент цитохрома P450 окисляет лекарство на молекулярном уровне?
• Какие изоформы CYP человека метаболизируют большинство клинически используемых лекарств?
• Как называются и организуются ферменты CYP в семейства и подсемейства?
• Как ингибирование и индукция ферментов вызывают лекарственные взаимодействия?
• Почему CYP-опосредованные взаимодействия так сильно различаются между индивидуумами?

Key concepts

• Гемо-тиолатная монооксигеназа
• Каталитический цикл CYP
• Основные изоформы (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Номенклатура CYP (семейство/подсемейство)
• Ингибирование ферментов (обратимое и механизм-опосредованное)
• Индукция ферментов
• Лекарственные взаимодействия
• Субстраты, ингибиторы и индукторы

Mechanisms

Каждый фермент цитохрома P450 содержит гемовое железо, координированное цистеиновым тиолатом; в своем каталитическом цикле фермент связывает субстрат, принимает электроны от NADPH через редуктазу цитохрома P450, активирует молекулярный кислород и встраивает один атом кислорода в субстрат, восстанавливая другой до воды. Геном человека кодирует множество генов CYP, организованных по идентичности последовательностей в семейства (имеющие >40% сходства) и подсемейства (>55%), но лишь немногие — главным образом CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2 — отвечают за большую часть окисления лекарств. Взаимодействия возникают, когда один препарат ингибирует изоформу CYP (конкурентно или необратимо посредством механизма-опосредованной инактивации) и тем самым повышает концентрацию совместно вводимого субстрата, или индуцирует изоформу (обычно путем активации ядерных рецепторов, которые увеличивают экспрессию фермента) и тем самым снижает концентрации субстрата. Величина этих эффектов варьируется в зависимости от изоформы, задействованных препаратов и индивидуальной активности фермента.

Clinical relevance

Система цитохрома P450 объясняет, почему сочетание определенных лекарств может существенно повышать или понижать их уровни в крови, поэтому профили субстратов, ингибиторов и индукторов CYP оцениваются на этапе разработки лекарств и прогнозирования взаимодействий. Знание основных изоформ также определяет, как генетические различия и другие факторы изменяют метаболизм. Данная статья описывает эти механизмы как справочную информацию и не предоставляет индивидуализированных инструкций по дозированию или управлению взаимодействиями.

Evidence & guidelines

Характеристика ферментов CYP основывается на энзимологии, исследованиях рекомбинантных ферментов и микросом, а также исследованиях фармакокинетических взаимодействий у человека, при этом номенклатура генов и изоформ поддерживается постоянным комитетом. Регуляторные руководства по лекарственным взаимодействиям (например, от US FDA и EMA) определяют, как потенциал взаимодействия, основанный на CYP, должен изучаться в процессе разработки, но эта тематическая статья является образовательным обзором, а не протоколом.

History

Цитохром P450 был назван в начале 1960-х годов в честь микросомального пигмента, чей комплекс с монооксидом углерода поглощает свет на длине волны 450 нм, а его роль как кислород-активирующего катализатора окисления лекарств была установлена в течение следующего десятилетия. Клонирование и секвенирование генов CYP с 1980-х годов привели к систематической номенклатуре семейств и подсемейств, а признание небольшого набора доминирующих изоформ, метаболизирующих лекарства у человека, сделало эту систему организующей основой для прогнозирования метаболических лекарственных взаимодействий.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

Почему CYP3A4 так важен для лекарственных взаимодействий?

CYP3A4 является наиболее распространенной печеночной и кишечной изоформой CYP и метаболизирует большую часть продаваемых лекарств, поэтому ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут влиять на уровни многих совместно вводимых препаратов.

В чем разница между ингибированием и индукцией ферментов?

Ингибирование снижает активность фермента CYP и, как правило, повышает уровни субстратного препарата, часто в течение нескольких часов, тогда как индукция увеличивает количество и активность фермента в течение нескольких дней и, как правило, снижает уровни субстрата.