Метаболизм Фазы II: Реакции конъюгации

Метаболизм Фазы II включает реакции конъюгации в биотрансформации лекарственных средств, при которых лекарственное средство или его метаболит Фазы I ковалентно связывается с эндогенной молекулой — глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, аминокислотой или ацетильной или метильной группой. Эти переносы, катализируемые такими ферментами, как УДФ-глюкуронозилтрансферазы, обычно приводят к образованию гораздо более водорастворимого, легко выводимого и, как правило, менее активного продукта. Конъюгация является основным путем организма для завершения элиминации многих лекарственных средств и для детоксикации реактивных промежуточных продуктов.

Definition

Метаболизм Фазы II — это совокупность реакций конъюгации, в которых фермент-трансфераза присоединяет эндогенную полярную группу (такую как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, ацетил или метил) к лекарственному средству или его метаболиту Фазы I, обычно образуя более водорастворимый, легче выводимый и, как правило, менее активный конъюгат.

Scope

Тема охватывает основные пути конъюгации и их ферменты-трансферазы — глюкуронирование, сульфатирование, конъюгацию с глутатионом, ацетилирование и метилирование — а также роль конъюгации в детоксикации и экскреции. Она рассматривает Фазу II как химическую и фармакологическую тему, которая обычно следует за функционализацией Фазы I; это не руководство по клиническому дозированию.

Core questions

• Какое химическое изменение определяет реакцию конъюгации Фазы II?
• Какие ферменты-трансферазы осуществляют основные пути конъюгации?
• Почему конъюгация обычно увеличивает водорастворимость и способствует выведению?
• Как конъюгация с глутатионом способствует детоксикации реактивных метаболитов?
• Когда конъюгат может сохранять активность или способствовать токсичности?

Key concepts

• Реакции конъюгации
• Глюкуронирование (ферменты UGT)
• Сульфатирование (сульфотрансферазы)
• Конъюгация с глутатионом (ферменты GST)
• N-ацетилирование
• Метилирование
• Кофакторы (UDPGA, PAPS, глутатион)
• Детоксикация и экскреция
• Ацилглюкурониды и реактивные конъюгаты

Mechanisms

В реакции конъюгации фермент-трансфераза связывает активированную эндогенную группу с нуклеофильным или электрофильным центром на лекарственном средстве. Глюкуронирование, количественно доминирующий путь, использует УДФ-глюкуроновую кислоту в качестве кофактора и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) для присоединения глюкуронозильной группы к гидроксильным, карбоксильным, амино- или тиольным функциям. Сульфатирование переносит сульфатную группу от PAPS через сульфотрансферазы; конъюгация с глутатионом, катализируемая глутатион-S-трансферазами, захватывает электрофильные и реактивные виды и является ключевым путем детоксикации; ацетилирование и метилирование переносят ацетильные и метильные группы соответственно. Большинство конъюгатов значительно более гидрофильны и выводятся с мочой или желчью, хотя некоторые продукты — такие как некоторые ацилглюкурониды — химически реактивны, что показывает, что конъюгация не всегда является детоксицирующим этапом.

Clinical relevance

Конъюгация Фазы II определяет элиминацию многих лекарственных средств и безопасное выведение реактивных метаболитов Фазы I, а генетические или онтогенетические различия в конъюгирующих ферментах (например, активность UGT) способствуют межиндивидуальной вариабельности в метаболизме определенных лекарственных средств. Этот путь также важен, поскольку конъюгация с глутатионом защищает от реактивных метаболитов. Данная статья представляет эти химические механизмы в качестве справочной информации и не является источником индивидуальных рекомендаций по дозированию или лечению.

Evidence & guidelines

Понимание путей Фазы II основано на энзимологических и молекулярных исследованиях семейств трансфераз, анализах конъюгации in vitro и данных фармакокинетики человека, обобщенных в обзорах и текстах по метаболизму лекарственных средств. Регуляторные руководства по метаболизму и взаимодействию лекарственных средств включают пути конъюгации, но данная статья является образовательным обзором, а не протоколом.

History

Конъюгация была одной из самых ранних признанных форм метаболизма лекарственных средств: синтез гиппуровой кислоты из бензойной кислоты и глицина в девятнадцатом веке был ранней демонстрацией реакции конъюгации. В середине двадцатого века классификация Р. Т. Уильямса отнесла конъюгацию к Фазе II биотрансформации, а последующее молекулярное клонирование семейств генов UGT, сульфотрансфераз, глутатион-S-трансфераз и N-ацетилтрансфераз превратило эту область в определенную энзимологическую науку.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

Почему метаболизм Фазы II часто называют «синтетической» фазой?

Потому что конъюгация образует новую ковалентную связь между лекарственным средством и эндогенной молекулой, создавая более крупный, более водорастворимый продукт, в отличие от химии функционализации Фазы I.

Всегда ли конъюгация детоксицирует лекарственное средство?

Обычно она приводит к образованию неактивного, легко выводимого конъюгата, но некоторые конъюгаты — например, определенные ацилглюкурониды — химически реактивны, поэтому конъюгация не всегда является детоксицирующим этапом.