Генетические вариации в метаболизме лекарственных средств

Генетические вариации в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства, — предмет фармакогенетики — во многом объясняют, почему люди по-разному реагируют на один и тот же препарат. Наследуемые полиморфизмы в таких генах, как CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT и UGT1A1, могут приводить к тому, что индивиды являются медленными, промежуточными, экстенсивными или ультрабыстрыми метаболизаторами, изменяя концентрацию активного препарата и вероятность недостаточного эффекта или токсичности. Эти различия наследуются, варьируются между популяциями и формируют химико-генетическую основу для индивидуализированной фармакологии.

Definition

Генетические вариации в метаболизме лекарственных средств относятся к наследуемым различиям (полиморфизмам) в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, которые изменяют активность ферментов, классифицируя индивидов по фенотипам метаболизма и способствуя изменчивости в экспозиции и ответе на лекарственные средства.

Scope

Тема охватывает, как наследуемые вариации в генах метаболизирующих ферментов приводят к различным фенотипам метаболизма, основные задействованные полиморфные ферменты, а также как эти вариации описываются и применяются в фармакогенетике. Она рассматривает генетические вариации как химическую, генетическую и фармакологическую тему в рамках метаболизма лекарственных средств; это не руководство по клиническому дозированию.

Core questions

• Как наследуемые полиморфизмы изменяют активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства?
• Что означают фенотипы метаболизма (медленный, промежуточный, экстенсивный, ультрабыстрый)?
• Какие ферменты являются наиболее клинически важными полиморфными мишенями?
• Почему частоты аллелей метаболизма различаются между популяциями?
• Как фармакогенетика преобразует эти вариации в знания для использования лекарственных средств?

Key concepts

• Фармакогенетика
• Генетический полиморфизм
• Фенотипы метаболизма (PM, IM, EM, UM)
• Звездная (*) номенклатура аллелей
• Полиморфные ферменты (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Число копий гена и дупликация
• Корреляция генотип-фенотип
• Различия в частотах аллелей в популяциях

Mechanisms

Наследуемые различия в последовательности — однонуклеотидные варианты, небольшие вставки или делеции, делеции генов и дупликации генов — изменяют количество или каталитическую активность метаболизирующего фермента. Варианты с потерей функции снижают или полностью устраняют активность, приводя к промежуточным или медленным метаболизаторам, у которых субстратный препарат накапливается, тогда как дупликация гена может приводить к ультрабыстрым метаболизаторам, которые выводят препарат быстрее обычного; для пролекарств, требующих активации, зависимость обратная. Вариантные аллели каталогизируются с использованием звездной (*) номенклатуры, и комбинация двух наследуемых аллелей предсказывает фенотип метаболизма. Поскольку эти аллели возникли и распространились по-разному среди человеческих популяций, их частоты — и, следовательно, типичные распределения метаболизма — различаются между группами по происхождению.

Clinical relevance

Генетические вариации в метаболизме помогают объяснить, почему стандартная доза препарата может приводить к недостаточному эффекту у быстрых метаболизаторов или к чрезмерной экспозиции и побочным эффектам у медленных метаболизаторов, и являются основой для фармакогенетического тестирования и схем дозирования. Данная статья объясняет лежащие в основе генетику и химию как справочные знания; она описывает, как вариации влияют на обработку лекарственных средств, и не является источником индивидуализированных рекомендаций по тестированию или дозированию.

Epidemiology

Частоты аллелей основных полиморфных метаболизирующих ферментов существенно различаются между популяциями: крупномасштабные исследования секвенирования показывают, что распределение вариантных аллелей цитохрома P450, а следовательно, и фенотипов медленных и ультрабыстрых метаболизаторов, заметно различается в разных регионах мира, что является одной из причин, по которой статус метаболизма нельзя определить по одной глобальной цифре.

Evidence & guidelines

Данные получены из исследований ассоциации генотип-фенотип, популяционных исследований секвенирования и клинических фармакокинетических исследований, синтезированных в фармакогенетические ресурсы и схемы дозирования, такие как те, что разработаны Консорциумом по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) и Голландской рабочей группой по фармакогенетике. Эти рекомендации переводят генотип в руководство по назначению для клиницистов; данная статья является образовательным обзором, а не протоколом.

History

Фармакогенетика возникла в 1950-х годах из наблюдений за наследуемыми различиями в обработке лекарственных средств, такими как вариабельное ацетилирование изониазида и пролонгированный ответ на сукцинилхолин, что привело к концепции, что «врожденные ошибки» метаболизма формируют ответ на лекарства. Открытие полиморфизма дебризохина/спартеина (CYP2D6) в конце 1970-х годов и последующая молекулярная характеристика полиморфных ферментных генов превратили эту область в определенную химико-генетическую науку, позднее расширенную до полногеномной фармакогеномики.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Что такое «медленный метаболизатор»?

Медленный метаболизатор наследует два аллеля метаболизирующего фермента с пониженной или утраченной функцией и поэтому медленно расщепляет субстратные препараты, что, как правило, повышает уровень препарата; для пролекарств, нуждающихся в активации, тот же статус может, наоборот, снижать уровень активного препарата.

Почему статус метаболизма различается между популяциями?

Вариантные аллели, определяющие активность ферментов, возникли и распространились по-разному в истории человечества, поэтому их частоты — и, как следствие, распределения метаболизма — варьируются между группами по происхождению, что подтверждается популяционными исследованиями секвенирования.