Персонализированные стратегии дозирования

Персонализированные стратегии дозирования — это систематические подходы к корректировке дозы лекарственного средства в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента, что позволяет с большей вероятностью достичь эффективного и переносимого уровня воздействия. Они сочетают генетическую информацию, измеренные концентрации препарата, функцию органов и фармакокинетические модели, выходя за рамки фиксированного, универсального дозирования. В этой статье рассматриваются принципы, лежащие в основе этих стратегий.

Definition

Персонализированные стратегии дозирования — это методы адаптации дозы препарата к индивидуальным факторам, включая генотип, измеренную концентрацию препарата, функцию органов, размер тела и сопутствующую терапию, с целью более надежного достижения целевого воздействия или эффекта препарата по сравнению с фиксированным дозированием.

Scope

Статья охватывает обоснование индивидуализации дозы, основные подходы — дозирование, основанное на генотипе, терапевтический лекарственный мониторинг и прецизионное дозирование на основе моделей — а также характеристики пациента и препарата, которые их оправдывают. Это концептуальный справочник, и в нем намеренно не приводятся конкретные дозы, целевые показатели или инструкции по лечению.

Core questions

• Когда фиксированное дозирование не обеспечивает постоянного воздействия?
• Как генотип, концентрация препарата и функция органов влияют на корректировку дозы?
• В чем отличие терапевтического лекарственного мониторинга от прецизионного дозирования на основе моделей?
• Для каких препаратов индивидуализированное дозирование наиболее ценно?

Key concepts

• Узкий терапевтический индекс
• Целевая концентрация и зависимость «воздействие-ответ»
• Дозирование, основанное на генотипе
• Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)
• Прецизионное дозирование на основе моделей
• Ковариаты: функция органов, размер тела, возраст
• Индивидуализация нагрузочной и поддерживающей дозы

Mechanisms

Индивидуализация дозы устраняет изменчивость во взаимосвязи между дозой, воздействием препарата и эффектом. Распространены три взаимодополняющих подхода. Дозирование, основанное на генотипе, использует фармакогенетическую информацию — например, варианты, влияющие на метаболизирующий фермент или мишень препарата — для прогнозирования атипичного воздействия до начала лечения. Терапевтический лекарственный мониторинг измеряет фактические концентрации препарата во время лечения и корректирует дозу до целевого диапазона, что наиболее полезно для препаратов с узким терапевтическим индексом и определенной зависимостью «концентрация-эффект». Прецизионное дозирование на основе моделей сочетает популяционные фармакокинетические модели с индивидуальными ковариатами и, при наличии, измеренными концентрациями для прогнозирования индивидуализированной дозы. Эти подходы могут быть многоуровневыми: генотип информирует о первоначальной оценке, а мониторинг уточняет ее (Evans & McLeod, 2003; International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, 2009).

Clinical relevance

Персонализированное дозирование является основной задачей клинической фармакологии, поскольку вариабельное воздействие лежит в основе как неэффективности лечения, так и дозозависимой токсичности для многих препаратов. Эта статья объясняет принципы для справки и обучения; она не предоставляет значений дозировки, целевых показателей или индивидуальных рекомендаций по лечению, все из которых требуют проверенных рекомендаций и клинического суждения.

Epidemiology

Индивидуализированное дозирование особенно актуально для препаратов с узким терапевтическим индексом и высокой межиндивидуальной вариабельностью, таких как некоторые антикоагулянты, иммунодепрессанты, антимикробные и химиотерапевтические средства, где значительная часть пациентов при фиксированной дозе выходила бы за пределы желаемого диапазона воздействия (Evans & McLeod, 2003).

Evidence & guidelines

Некоторые подходы к дозированию на основе генов кодифицированы в рецензируемых рекомендациях; например, Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) выпустил рекомендации по дозированию варфарина с учетом фармакогенетики и по CYP2C9 в отношении некоторых анальгетиков, а Международный консорциум по фармакогенетике варфарина (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) разработал алгоритм дозирования, сочетающий клинические и генетические данные (Johnson et al., 2017; International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, 2009; Theken et al., 2020).

History

Терапевтический лекарственный мониторинг развивался во второй половине двадцатого века наряду с возможностью анализа концентраций лекарственных средств. Интеграция фармакогенетики в дозирование — примером чего являются алгоритмы варфарина, сочетающие клинические и генетические предикторы — и последующее появление прецизионного дозирования на основе моделей расширили индивидуализацию от измеренных концентраций до прогностических методов, основанных на ковариатах.

Debates

Улучшает ли начальное дозирование, основанное на генотипе, исходы по сравнению со стандартным лечением?

Для некоторых препаратов, таких как варфарин, исследования начала лечения, основанного на генотипе, показали неоднозначные результаты по жестким клиническим конечным точкам, что оставляет дискуссии о том, насколько предлечебная генетическая информация дополняет тщательное клиническое дозирование и мониторинг.

Key figures

• Julie Johnson
• William Evans
• Howard McLeod
• Kelly Caudle

Seminal works

• iwpc-2009
• johnson-2017
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Что такое терапевтический лекарственный мониторинг?

Это практика измерения концентраций препарата у пациента во время лечения и использование этих измерений для корректировки дозы до целевого диапазона, используемая в основном для препаратов с узким диапазоном между эффективным и токсическим воздействием.

Всегда ли дозирование, основанное на генотипе, лучше стандартного дозирования?

Не обязательно. Его ценность зависит от препарата и убедительности доказательств; для некоторых препаратов оно улучшает прогнозирование воздействия, в то время как для других исследований не было последовательно показано лучших клинических исходов, чем при тщательном обычном дозировании с мониторингом.