Терапевтический лекарственный мониторинг с генотипированием

Терапевтический лекарственный мониторинг с генотипированием объединяет два взаимодополняющих источника информации: измеренные концентрации препарата, которые отражают то, что фактически происходит у данного пациента, и генотип, который предсказывает, как этот пациент, вероятно, будет метаболизировать препарат. Вместе они позволяют интерпретировать экспозицию более точно, чем любое из этих измерений по отдельности.

Definition

Терапевтический лекарственный мониторинг с генотипированием — это интегрированное использование измеренных концентраций препарата и фармакогенетической информации пациента для характеристики и интерпретации лекарственной экспозиции, при этом генотип используется для прогнозирования фенотипа метаболизма препарата, а измеренные концентрации — для подтверждения или уточнения этого ожидания.

Scope

Статья охватывает вопросы совместного использования генотипа и измеренных концентраций, вклад каждого из них, а также то, как генотип может помочь предвидеть или объяснить мониторируемую экспозицию. Это методологическая тема, касающаяся объединения потоков данных, и она не предоставляет специфических для препарата целевых концентраций или индивидуальных инструкций по дозированию.

Core questions

• Что генотип добавляет к мониторингу, основанному на концентрации?
• Когда измеренная концентрация превалирует над ожиданием, основанным на генотипе?
• Как генотип может помочь интерпретировать неожиданную концентрацию?
• Для каких препаратов сочетание этих двух подходов наиболее информативно?

Key concepts

• Измеренная концентрация препарата
• Прогнозируемый фенотип метаболизатора
• Феноконверсия
• Взаимодополняющие источники информации
• Интерпретация неожиданной экспозиции
• Превентивное против реактивного генотипирования

Mechanisms

Генотип предоставляет предварительное ожидание относительно метаболизма препарата у пациента, например, прогнозируемый статус метаболизатора, доступный до введения любой дозы. Измеренные концентрации предоставляют прямое, привязанное ко времени наблюдение за экспозицией, которое интегрирует генетические и негенетические влияния, включая лекарственные взаимодействия и функцию органов. Когда эти два показателя совпадают, уверенность в интерпретации возрастает; когда они не совпадают, расхождение может быть информативным, например, указывая на феноконверсию, при которой взаимодействующие препараты или заболевание заставляют генетически нормального метаболизатора вести себя иначе. Объединение этих двух подходов помогает отличить стабильные генетические детерминанты экспозиции от временных или средовых, а генотип может быть получен превентивно или в ответ на результаты мониторинга.

Clinical relevance

Сочетание генотипирования с терапевтическим лекарственным мониторингом — это способ совместной интерпретации фармакогеномных данных и данных о концентрации в исследованиях и практике для препаратов, где экспозицию трудно предсказать только по генотипу. Эта статья описывает, как два источника информации дополняют друг друга как методы; она не является источником целевых концентраций или индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Интеграция генотипа в терапевтические решения поддерживается программами консорциумов по разработке рекомендаций, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландскую рабочую группу по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group), которые описывают, как можно действовать на основе генотипа, наряду с рамками для оценки силы фармакогеномных доказательств; сам терапевтический лекарственный мониторинг является устоявшейся практикой, которую эти усилия дополняют.

History

Терапевтический лекарственный мониторинг давно используется для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. По мере развития фармакогеномики в 2000-х годах и начала выпуска структурированных рекомендаций консорциумами по внедрению, генотип все чаще рассматривался наряду с измеренными концентрациями, а концепция феноконверсии прояснила, почему генотип и наблюдаемая экспозиция могут расходиться.

Debates

Как следует взвешивать генотип и измеренную концентрацию при их конфликте?

Генотип отражает стабильную предрасположенность, в то время как концентрация отражает текущее состояние, поэтому согласование этих двух показателей, особенно в присутствии феноконверсии, является признанной интерпретационной проблемой, рассматриваемой в руководствах по внедрению.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Зачем сочетать генотип с измеренными концентрациями препарата?

Генотип предсказывает, как пациент должен метаболизировать препарат до начала дозирования, в то время как измеренная концентрация показывает, что происходит на самом деле; вместе они интерпретируют экспозицию более надежно, чем по отдельности.

Что такое феноконверсия?

Это когда пациент, который генетически является нормальным метаболизатором, ведет себя как метаболизатор другого фенотипа из-за таких факторов, как взаимодействующие препараты или заболевание, что может быть выявлено измеренной концентрацией.