Алгоритмы корректировки дозы

Алгоритмы корректировки дозы представляют собой явные правила и уравнения, которые преобразуют характеристики пациента, и все чаще его генотип, в рекомендуемую начальную или поддерживающую дозу. Они варьируются от простых категориальных правил, связанных с прогнозируемым фенотипом, до многофакторных регрессионных уравнений, которые совместно учитывают клинические и генетические факторы.

Definition

Алгоритм корректировки дозы — это определенная процедура, выраженная в виде правила принятия решения или количественного уравнения, которая сопоставляет ковариаты пациента, включая клинические факторы и фенотип, полученный из генотипа, с рекомендуемой дозой или модификацией дозы.

Scope

Статья охватывает вопросы построения и валидации алгоритмов дозирования, различия между подходами, основанными на правилах и регрессии, а также способы включения генотипа в качестве предиктора. Она рассматривает их как методологические объекты в рамках точного дозирования и не предоставляет конкретных значений доз для препаратов или индивидуальных рекомендаций.

Core questions

• Какие предикторы наиболее эффективно улучшают точность алгоритма дозирования?
• Когда категориальное правило предпочтительнее уравнения непрерывной регрессии?
• Как алгоритмы дозирования выводятся и валидируются перед использованием?
• Как генотип сочетается с клиническими ковариатами в рамках алгоритма?

Key concepts

• Алгоритмы, основанные на правилах, против алгоритмов, основанных на регрессии
• Клинические и генетические ковариаты
• Прогнозируемый фенотип как входные данные
• Вывод и валидация алгоритма
• Целевой ответ или экспозиция
• Внедрение в системы поддержки принятия решений

Key theories

Фармакогенетическая регрессионная модель дозирования

Многофакторное уравнение, в котором клинические ковариаты и генотип совместно предсказывают дозу, необходимую для достижения целевого ответа, выведенное путем регрессии на когортах с известными стабильными дозами.

Mechanisms

Алгоритмы обычно выводятся из когорт, в которых известна доза, достигающая целевого ответа. Категориальные алгоритмы сопоставляют прогнозируемый фенотип с качественным действием, в то время как регрессионные алгоритмы оценивают коэффициенты для предикторов, таких как возраст, размер тела, взаимодействующие препараты и генотип, производя непрерывную оценку дозы. Классическим примером является дозирование варфарина, где модели объединяют клинические факторы с генотипом CYP2C9 и VKORC1 для прогнозирования поддерживающей дозы. Затем алгоритмы валидируются, в идеале в независимых популяциях, и могут быть встроены в системы поддержки принятия клинических решений, чтобы правило применялось последовательно. Их точность зависит от включенных предикторов и от того, насколько хорошо популяция вывода представляет тех, к кому применяется алгоритм.

Clinical relevance

Алгоритмы корректировки дозы являются основным способом операционализации фармакогеномной и клинической информации для изучения и внедрения, особенно для препаратов с широкой межиндивидуальной вариабельностью в требованиях к дозе. Эта статья описывает, как такие алгоритмы строятся и оцениваются как методы; она не является источником конкретных доз или индивидуальных рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Разработка алгоритмов основывается на программах рекомендаций консорциумов, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландскую рабочую группу по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group), которые описывают, как информация о генотипе может быть структурирована в действенные правила; уравнения дозирования варфарина являются одними из наиболее широко разработанных и валидированных примеров.

History

Количественные уравнения дозирования выросли из усилий клинической фармакологии по прогнозированию индивидуализированных доз на основе характеристик пациента. Включение генотипа было кристаллизовано работой по дозированию варфарина в 2008-2009 годах, которая показала, что добавление CYP2C9 и VKORC1 к клиническим предикторам улучшает оценку дозы. Затем консорциумы по внедрению предоставили рамки для преобразования таких данных в стандартизированные, действенные алгоритмы.

Debates

Улучшают ли алгоритмы, основанные на генотипе, результаты по сравнению с клиническими алгоритмами?

Добавление генотипа может улучшить прогнозирование дозы, но вопрос о том, когда и в какой степени это приводит к лучшим клиническим результатам по сравнению с чисто клиническими стратегиями или стратегиями фиксированной дозы, обсуждается и варьируется в зависимости от препарата и популяции.

Key figures

• Brian Gage
• Julie Johnson
• Mary Relling
• Jesse Swen

Seminal works

• gage2008
• iwpc2009

Frequently asked questions

В чем разница между алгоритмом дозирования, основанным на правилах, и алгоритмом, основанным на регрессии?

Алгоритм, основанный на правилах, сопоставляет категорию, такую как прогнозируемый фенотип, с качественным действием, в то время как алгоритм, основанный на регрессии, использует подобранное уравнение для получения непрерывной оценки дозы из нескольких предикторов.

Почему генотип добавляется к алгоритму дозирования?

Генотип может объяснять часть межиндивидуальной вариабельности в потребности в дозе; когда он улучшает прогнозирование сверх одних только клинических факторов, его можно включить в качестве дополнительной ковариаты в алгоритм.