Точное дозирование и терапевтический лекарственный мониторинг

Точное дозирование и терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) являются разделами клинической фармакологии, которые направлены на подбор оптимального количества лекарственного средства для конкретного пациента. Они объединяют измеренные концентрации препарата, фармакокинетические и фармакодинамические модели, а также, во все большей степени, генотип пациента, чтобы перейти от фиксированного стандартного дозирования к экспозиции, адаптированной к индивидуальным особенностям.

Definition

Точное дозирование — это использование специфической для пациента информации, включая измеренные концентрации препарата и генетические или физиологические ковариаты, совместно с фармакокинетическими и фармакодинамическими моделями, для выбора или корректировки режима дозирования препарата таким образом, чтобы экспозиция находилась в желаемом терапевтическом диапазоне; терапевтический лекарственный мониторинг — это измерение концентраций препарата в биологических жидкостях для руководства этой корректировкой.

Scope

Эта область знакомит читателя с концептуальными основами индивидуализированного дозирования: как генотип преобразуется в прогнозируемый фенотип метаболизма препарата, как строятся правила и алгоритмы коррекции дозы, как популяционные фармакокинетические и фармакодинамические модели описывают изменчивость, как генотипирование сочетается с измеренными концентрациями в ТЛМ, и как байесовские методы прогнозируют индивидуальную экспозицию. Это рассматривается как методы в рамках фармакогеномики и клинической фармакологии, а не как инструкции по дозированию конкретных препаратов.

Sub-topics

• Байесовское прогнозирование в персонализированном дозировании
• Алгоритмы корректировки дозы
• Трансляция генотипа в фенотип
• Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика
• Терапевтический лекарственный мониторинг с генотипированием

Core questions

• Как генотип пациента может быть преобразован в прогнозируемый метаболизирующий или транспортный фенотип?
• Какая информация (концентрации, ковариаты, генотип) наиболее улучшает прогнозирование экспозиции препарата у индивидуума?
• Как строятся популяционные модели, чтобы они улавливали и объясняли межиндивидуальную изменчивость?
• Когда добавление генотипирования к мониторингу, основанному на концентрации, изменяет прогнозируемую экспозицию?
• Как можно объединить априорные популяционные знания и собственные измерения пациента для прогнозирования будущей экспозиции?

Key concepts

• Терапевтический диапазон и целевая экспозиция
• Фармакокинетика и фармакодинамика
• Прогнозируемый фенотип метаболизма
• Ковариаты экспозиции препарата
• Популяционная изменчивость
• Байесовская индивидуализация
• Дозирование, управляемое генотипом

Key theories

Популяционное фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование

Концепция, в которой фиксированные (типичные) эффекты, ковариатные зависимости и случайная межиндивидуальная и внутрииндивидуальная изменчивость оцениваются одновременно на основе разреженных данных от многих индивидуумов, обеспечивая статистическую основу для индивидуализированного дозирования.

Модельно-ориентированная индивидуализация дозирования

Идея о том, что явная фармакокинетическая модель в сочетании с компьютерной оценкой и собственными данными пациента может адаптировать режим дозирования к индивидууму, а не полагаться на фиксированные схемы.

Mechanisms

Индивидуализированное дозирование опирается на несколько уровней информации. Данные генотипа сопоставляются с прогнозируемым фенотипом (например, прогнозируемой активностью фермента, метаболизирующего лекарственное средство), что может изменить ожидаемую экспозицию препарата. Популяционные фармакокинетико-фармакодинамические модели, оцениваемые на основе данных многих пациентов, описывают, как типичные параметры и идентифицируемые ковариаты связаны с экспозицией и какая часть необъяснимой изменчивости остается. Когда концентрация препарата может быть измерена, терапевтический лекарственный мониторинг вводит эти измерения обратно в модель. Затем байесовское прогнозирование объединяет популяционные априорные данные с индивидуальными измерениями для оценки параметров этого человека и прогнозирования будущих концентраций, что позволяет уточнить режим дозирования.

Clinical relevance

Точное дозирование и ТЛМ играют центральную роль в понимании и изучении изменчивости реакции на лекарственные средства в здравоохранении, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном или значительными межиндивидуальными различиями в метаболизме. Эта область описывает методы, с помощью которых экспозиция характеризуется и индивидуализируется в исследованиях и на практике; это справочный и образовательный материал, а не источник рекомендаций по дозированию конкретных препаратов или индивидуальных советов по лечению.

Evidence & guidelines

Внедрение фармакогеномного и модельно-ориентированного дозирования поддерживается усилиями консорциумов, которые преобразуют доказательства в структурированные руководства, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландскую рабочую группу по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group), чьи программы руководств описывают, как можно использовать информацию о генотипе. Статистические и модельные основы были заложены ранее с помощью популяционной фармакокинетико-фармакодинамической методологии.

History

Эта область развилась из клинической фармакокинетики в 1970-х годах, когда Шайнер (Sheiner) и его коллеги предложили использовать явные модели и компьютерную оценку для индивидуализации дозирования, и созрела благодаря популяционным фармакокинетико-фармакодинамическим методам, консолидированным к началу 1990-х годов. С 2000-х годов развитие фармакогеномики добавило генотип в качестве ковариаты, и консорциумы по внедрению начали публиковать структурированные руководства, вводя генетику в устоявшуюся практику терапевтического лекарственного мониторинга.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

Чем точное дозирование отличается от терапевтического лекарственного мониторинга?

Терапевтический лекарственный мониторинг — это измерение концентраций препарата для принятия решений о дозировании, в то время как точное дозирование — это более широкая цель адаптации режима к индивидууму с использованием этих измерений вместе с моделями, ковариатами и, во все большей степени, генотипом.

Какое место занимает генетика в индивидуализированном дозировании?

Генотип выступает в качестве одной из нескольких ковариат: он может быть преобразован в прогнозируемый фенотип метаболизма препарата, который изменяет ожидаемую экспозицию, что затем может быть объединено с измеренными концентрациями и популяционными моделями.