Химическая токсичность и лекарственно-индуцированные повреждения

Химическая токсичность и лекарственно-индуцированные повреждения — это область изучения повреждений тканей, вызванных терапевтическими препаратами, промышленными и бытовыми химикатами, а также экологическими ядами. Она объясняет, как экзогенные соединения — непосредственно или после метаболической активации — повреждают клетки, почему повреждения часто зависят от дозы, но иногда непредсказуемы, и почему определённые органы, такие как печень и почки, являются частыми мишенями.

Definition

Химическая токсичность и лекарственно-индуцированные повреждения относятся к структурным и функциональным повреждениям клеток или тканей, вызванным экзогенными химическими веществами и лекарствами, возникающим либо как дозозависимый (внутренний) эффект агента или его реактивных метаболитов, либо как идиосинкразическая, зависящая от хозяина реакция.

Scope

Тема охватывает основные механизмы химического и лекарственного повреждения (прямая цитотоксичность, образование реактивных метаболитов, окислительный стресс и иммуноопосредованные или идиосинкразические реакции), различие между предсказуемой и идиосинкразической токсичностью, а также паттерны повреждения органов, которые они вызывают. Это справочное описание механизмов и морфологии, а не руководство по дозированию, антидотам или клиническому ведению отравлений.

Core questions

• Как лекарства и химические вещества повреждают клетки непосредственно по сравнению с повреждением через реактивные метаболиты?
• Что отличает предсказуемую, дозозависимую (внутреннюю) токсичность от идиосинкразического, зависящего от хозяина повреждения?
• Почему печень и почки особенно уязвимы к химическим и лекарственным повреждениям?
• Как иммунные механизмы способствуют лекарственно-индуцированному повреждению тканей?

Key concepts

• Внутренняя (дозозависимая) токсичность
• Идиосинкразическая лекарственная реакция
• Образование реактивных метаболитов
• Истощение глутатиона
• Окислительный стресс
• Гаптен- и иммуноопосредованное повреждение
• Токсичность для органов-мишеней (гепатотоксичность, нефротоксичность)

Mechanisms

Химические и лекарственные повреждения следуют двум основным моделям. Внутренняя токсичность является дозозависимой и предсказуемой: агент или реактивный метаболит повреждает клетки после превышения порогового значения. Классическим примером является ацетаминофен — при высокой экспозиции его реактивный метаболит NAPQI истощает глутатион и связывается с белками гепатоцитов, вызывая центролобулярный некроз (Larson, 2007). Идиосинкразическое повреждение, напротив, в значительной степени не зависит от дозы и зависит от факторов хозяина; считается, что реактивные метаболиты и адаптивная иммунная система объединяются таким образом, что поражаются только восприимчивые индивидуумы, что делает такие реакции редкими, но серьёзными и труднопредсказуемыми (Uetrecht, 2019). В основе обеих моделей лежат повторяющиеся клеточные события — ковалентное связывание с белками и ДНК, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и воспалительное или иммунное усиление — и орган, который поглощает, метаболизирует или выводит агент (часто печень или почки), как правило, несёт поражение (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

Понимание химической и лекарственно-индуцированной травмы лежит в основе распознавания нежелательных лекарственных реакций и отравлений, а также интерпретации токсических паттернов в тканях. Оно объясняет, почему некоторые повреждения зависят от дозы, а другие непредсказуемы; это справочная основа для механизмов и морфологии и не предоставляет рекомендаций по дозированию, антидотам или лечению, которые требуют квалифицированной клинической и токсикологической оценки.

Epidemiology

Лекарственно-индуцированное поражение печени является ведущей причиной острой печёночной недостаточности в нескольких странах с высоким уровнем дохода, причём передозировка ацетаминофена, в частности, является основным фактором; идиосинкразические реакции, хотя и редкие по отдельности, являются важной причиной отзыва или ограничения лекарственных средств (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

Токсикология как систематическая наука о ядах имеет давние корни, но современное механистическое описание химических и лекарственных повреждений развивалось в двадцатом веке с признанием того, что многие соединения требуют метаболической активации до реактивных промежуточных продуктов. История ацетаминофена — связывающая реактивный метаболит, истощение глутатиона и центролобулярный некроз — стала парадигмой для внутренней токсичности, в то время как более медленное прояснение идиосинкразических, связанных с иммунитетом повреждений изменило понимание непредсказуемых лекарственных реакций (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Что вызывает идиосинкразическое лекарственно-индуцированное поражение печени?

Поскольку идиосинкразическое повреждение в значительной степени не зависит от дозы и поражает только некоторых индивидуумов, относительный вклад реактивных метаболитов, митохондриального стресса и адаптивных иммунных ответов остаётся активно обсуждаемым, что имеет значение для прогнозирования восприимчивости.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

В чём разница между внутренней и идиосинкразической лекарственной токсичностью?

Внутренняя токсичность является дозозависимой и воспроизводимой — большинство людей, подвергшихся воздействию достаточно высокой дозы, получают повреждения (как в случае с ацетаминофеном) — тогда как идиосинкразическая токсичность в значительной степени не зависит от дозы и поражает только восприимчивых индивидуумов, часто через иммуноопосредованные механизмы.

Почему печень является такой распространённой мишенью для лекарственных и химических повреждений?

Печень получает большую долю абсорбированных соединений и является основным местом метаболизма лекарств, поэтому она сильно подвергается воздействию как исходных химических веществ, так и реактивных метаболитов, образующихся в процессе их биотрансформации.