Почечная и печеночная недостаточность в фармаконадзоре

Почечная и печеночная недостаточность в фармаконадзоре рассматривает, как снижение функции почек или печени изменяет профиль риска лекарственного средства. Поскольку почки и печень являются основными путями выведения и метаболизма лекарств в организме, их нарушение может привести к накоплению лекарств или их активных метаболитов, повышая вероятность дозозависимой токсичности и делая функцию органов одним из центральных физиологических факторов риска в фармаконадзоре.

Definition

Почечная и печеночная недостаточность в фармаконадзоре относится к повышенному риску нежелательных лекарственных реакций, который возникает, когда сниженная функция почек или печени уменьшает выведение или метаболизм лекарственного средства или его активных метаболитов, что приводит к более высокой или более продолжительной экспозиции, чем предполагалось.

Scope

Тема охватывает, как почечные и печеночные заболевания изменяют клиренс и экспозицию лекарств, меры, используемые для оценки функции органов, такие как расчетная скорость клубочковой фильтрации, и особую проблему лекарственного поражения печени. Это справочное описание того, почему нарушенная функция органов изменяет риск, связанный с лекарствами; оно не предоставляет формул корректировки дозы или индивидуальных рекомендаций по назначению.

Core questions

• Как сниженная почечная и печеночная функция изменяет экспозицию лекарств и токсичность?
• Как количественно оценивается функция органов для определения способности к метаболизму лекарств?
• Почему лекарства, выводимые почками, и их активные метаболиты накапливаются при заболеваниях почек?
• Что такое лекарственное поражение печени и почему оно важно для безопасности лекарств?

Key concepts

• Почечный клиренс и скорость клубочковой фильтрации
• Расчетная СКФ (рСКФ) и клиренс креатинина
• Печеночный метаболизм и эффект первого прохождения
• Накопление активных и токсичных метаболитов
• Связывание с белками и измененная фракция свободного лекарства
• Лекарственное поражение печени (ЛПП)
• Классификация функции печени по Чайлду-Пью
• Лекарства с узким терапевтическим индексом

Mechanisms

Нарушение элиминации повышает экспозицию лекарств двумя основными путями. При почечной недостаточности лекарства и активные метаболиты, зависящие от почечной экскреции, выводятся медленнее и накапливаются; оценка скорости клубочковой фильтрации дает количественную меру этой сниженной способности к клиренсу (Levey et al., 2009). При заболеваниях печени сниженная активность метаболических ферментов, измененный печеночный кровоток и портосистемное шунтирование могут снижать экстракцию при первом прохождении и замедлять биотрансформацию, что также увеличивает экспозицию; сниженный синтез связывающих белков и факторов свертывания крови дополнительно изменяет фракцию свободного лекарства и риск кровотечения. Помимо нарушенного клиренса, сама печень является мишенью для повреждения: лекарственное поражение печени является серьезной проблемой безопасности и одной из основных причин ограничения или отзыва лекарств (Navarro & Senior, 2006). Возраст часто усугубляет эти эффекты, поскольку функция органов снижается с возрастом (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Нарушение функции органов является частым фактором, способствующим дозозависимым нежелательным реакциям и госпитализациям, связанным с лекарствами (Pirmohamed et al., 2004), а лекарственное поражение печени является одним из наиболее серьезных сигналов безопасности лекарств, встречающихся при разработке и наблюдении (Navarro & Senior, 2006). Эта статья объясняет, почему сниженная почечная или печеночная функция повышает риск и как оценивается функция; она носит описательный характер и не содержит указаний по корректировке дозы или лечению для отдельных пациентов.

Epidemiology

Сниженная функция органов часто встречается у пожилых и хронически больных пациентов, тех же групп с наибольшим бременем нежелательных реакций, и проспективные исследования выявляют нарушенный клиренс среди факторов, способствующих госпитализациям, связанным с лекарствами (Pirmohamed et al., 2004). Лекарственное поражение печени индивидуально нечасто для большинства лекарств, но коллективно важно из-за его тяжести и значимости как причины отзыва лекарств (Navarro & Senior, 2006).

History

Признание того, что заболевания почек и печени изменяют метаболизм лекарств, развивалось наряду с клинической фармакокинетикой, поскольку для оценки способности к элиминации были приняты количественные меры функции почек (оценки клубочковой фильтрации на основе креатинина) и печеночного резерва (классификация Чайлда-Пью). Уравнения, такие как оценка CKD-EPI, уточнили оценку функции почек, используемую в этом контексте (Levey et al., 2009), в то время как систематическое изучение лекарственного поражения печени установило гепатотоксичность как определяющую проблему безопасности лекарств (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Насколько хорошо оценочные уравнения отражают истинную способность к метаболизму лекарств?

Расчетная СКФ и баллы по Чайлду-Пью являются практическими суррогатами для оценки способности к элиминации, но они не были разработаны в первую очередь для дозирования лекарств и могут неточно отражать истинный клиренс человека, что является предметом постоянных методологических дискуссий.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Почему заболевания почек или печени делают лекарства более рискованными?

Почки и печень являются основными органами, которые выводят лекарства из организма; когда они плохо функционируют, лекарства и их активные продукты распада могут накапливаться до более высоких уровней, увеличивая вероятность дозозависимых побочных эффектов.

Что такое лекарственное поражение печени?

Это повреждение печени, вызванное лекарством или его метаболитами. Это важная проблема безопасности лекарств, поскольку оно может быть тяжелым и является частой причиной ограничения или отзыва лекарств.