Гепатотоксичность и лекарственное поражение печени

Гепатотоксичность — это повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами, растительными средствами или другими химическими веществами. Поскольку печень является основным местом метаболизма лекарств в организме, она особенно подвержена воздействию реактивных метаболитов, и лекарственное поражение печени (ЛПП) является как основной причиной отзыва лекарств с рынка, так и важной причиной острой печеночной недостаточности.

Definition

Гепатотоксичность, или лекарственное поражение печени, — это повреждение печени, варьирующееся от бессимптомного повышения ферментов до гепатоцеллюлярного некроза и острой печеночной недостаточности, — обусловленное воздействием лекарственного препарата, растительной или пищевой добавки или другого ксенобиотика.

Scope

Эта тема охватывает закономерности химически индуцированного повреждения печени, различие между внутренне присущей (дозозависимой, предсказуемой) и идиосинкразической (зависящей от организма-хозяина, в значительной степени непредсказуемой) гепатотоксичностью, основные механизмы гепатоцеллюлярного повреждения, а также способы распознавания и классификации ЛПП. Это справочная и образовательная статья, а не руководство по диагностике или лечению.

Core questions

• Что отличает внутренне присущее лекарственное поражение печени от идиосинкразического?
• Почему печень особенно уязвима к химическому повреждению?
• Как определяются гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный типы повреждения?
• Как повреждение печени приписывается конкретному препарату?

Key concepts

• Внутренне присущая (дозозависимая) гепатотоксичность
• Идиосинкразическая гепатотоксичность
• Гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное повреждение
• Реактивные метаболиты и истощение глутатиона
• Классификация по R-значению
• Закон Хая

Key theories

Гипотеза реактивных метаболитов

Многие гепатотоксины сами по себе не токсичны, но биоактивируются печеночными ферментами (в частности, цитохромом P450) в реактивные метаболиты, которые связываются с клеточными белками, истощают глутатион и вызывают окислительный стресс и гибель клеток; ацетаминофен является архетипическим примером дозозависимого повреждения по этому пути.

Mechanisms

Печень получает кровь из портального кровообращения и богата ферментами, метаболизирующими лекарства, поэтому она подвергается воздействию высоких концентраций проглоченных химических веществ и любых реактивных метаболитов, которые она генерирует. Внутренне присущие гепатотоксины, такие как ацетаминофен при передозировке, вызывают предсказуемое, дозозависимое повреждение путем генерации реактивных метаболитов, которые истощают защитный глутатион и повреждают гепатоциты. Идиосинкразическое повреждение в значительной степени не зависит от дозы и зависит от факторов организма-хозяина, включая иммунные и адаптивные реакции, что делает его редким для любого конкретного препарата, но в совокупности важным; предлагаемые механизмы включают гаптенацию белков реактивными метаболитами, митохондриальное повреждение и адаптивную иммунную активацию (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

Лекарственное поражение печени является серьезной проблемой в разработке лекарств и фармаконадзоре, а также признанной причиной острой печеночной недостаточности. Концепция закона Хая — о том, что гепатоцеллюлярное повреждение, сопровождающееся желтухой, сигнализирует о серьезном прогнозе — иллюстрирует, как закономерности отклонений печеночных тестов интерпретируются как сигналы безопасности. Эта статья описывает, как понимается и классифицируется гепатотоксичность, и не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

В крупном проспективном реестре США противомикробные препараты были наиболее распространенным классом агентов, причастных к идиосинкразическому лекарственному поражению печени, а растительные и пищевые добавки составляли значительную долю случаев; существенное меньшинство пациентов имело стойкое или тяжелое повреждение (Chalasani et al., 2008). Токсичность ацетаминофена, отдельно, является ведущей идентифицируемой причиной острой печеночной недостаточности во многих странах.

History

Систематическое понимание лекарственной гепатотоксичности во многом обязано Хайману Зиммерману, чьи наблюдения за желтухой, сопровождающей гепатоцеллюлярное повреждение, были кодифицированы как закон Хая. Проспективные реестры, такие как Сеть по лекарственному поражению печени США, позже охарактеризовали причины и исходы идиосинкразического повреждения в современной практике (Chalasani et al., 2008).

Debates

Как можно предсказать идиосинкразическое лекарственное поражение печени?

Поскольку идиосинкразическое повреждение редко и зависит от организма-хозяина, его трудно обнаружить в дорегистрационных испытаниях; относительный вклад метаболических, митохондриальных и иммунных механизмов, а также ценность генетических маркеров риска остаются активными вопросами.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

В чем разница между внутренне присущей и идиосинкразической гепатотоксичностью?

Внутренне присущая гепатотоксичность является дозозависимой и в значительной степени предсказуемой, как при передозировке ацетаминофена. Идиосинкразическая гепатотоксичность в основном не зависит от дозы, зависит от факторов организма-хозяина и является редкой и трудно предсказуемой для любого конкретного препарата.

Почему печень так часто является органом, повреждаемым лекарствами?

Печень получает проглоченные химические вещества через портальное кровообращение и является основным местом метаболизма лекарств, поэтому она подвергается воздействию как высоких концентраций лекарств, так и производимых ею реактивных метаболитов.