Элиминация и клиренс лекарственных средств

Элиминация — это необратимая потеря лекарственного средства из организма, осуществляемая путем выведения неизмененного препарата (главным образом почками) и метаболизма. Клиренс — это параметр, который количественно определяет элиминацию: это объем плазмы, очищенный от лекарственного средства за единицу времени, и это единственный параметр, который определяет общую экспозицию лекарственного средства при заданной дозе.

Definition

Клиренс — это коэффициент пропорциональности, связывающий скорость элиминации лекарственного средства с его концентрацией в плазме; операционно это объем плазмы, из которого лекарственное средство полностью удаляется за единицу времени, а общий клиренс организма — это сумма клиренсов всех элиминирующих органов.

Scope

Эта тема охватывает пути выведения лекарственных средств из организма — почечную экскрецию и печеночный метаболизм как основные маршруты — и параметр клиренса, который суммирует элиминационную способность. В ней рассматриваются аддитивность органных клиренсов, физиологическая модель печеночного клиренса и роль оценки функции почек. Она носит концептуальный и образовательный характер и не содержит инструкций по дозированию.

Core questions

• Какими путями — почечным, печеночным и другими — элиминируется данное лекарственное средство?
• Почему клиренс, а не период полувыведения, контролирует экспозицию лекарственного средства в равновесном состоянии?
• Как кровоток в органах, внутренний клиренс и связывание с белками формируют печеночную элиминацию?
• Как количественно оценивается функция почек при рассуждениях о лекарственных средствах, выводимых почками?

Key concepts

• Общий клиренс организма (системный)
• Аддитивность органных клиренсов
• Почечный клиренс (фильтрация, секреция, реабсорбция)
• Печеночный клиренс и коэффициент экстракции
• Внутренний клиренс
• Скорость клубочковой фильтрации и ее оценка
• Энтерогепатическая рециркуляция
• Элиминация, ограниченная кровотоком, в сравнении с элиминацией, ограниченной мощностью

Mechanisms

Клиренс выражает общую способность организма элиминировать лекарственное средство и является единственным фармакокинетическим параметром, который контролирует общую экспозицию лекарственного средства при заданной дозе (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Поскольку различные органы элиминируют лекарственное средство параллельно, общий клиренс является суммой почечного, печеночного и других органных клиренсов. Печеночный клиренс зависит от кровотока в печени, внутренней метаболической способности печеночных ферментов и несвязанной фракции лекарственного средства; для препаратов с высокой экстракцией он ограничивается кровотоком, а для препаратов с низкой экстракцией — ферментативной активностью (Wilkinson & Shand, 1975). Почечная элиминация сочетает клубочковую фильтрацию, активную канальцевую секрецию и реабсорбцию, поэтому оценка скорости клубочковой фильтрации является центральной для характеристики препаратов, выводимых почками (Levey et al., 2009). Некоторые лекарственные средства и метаболиты секретируются с желчью, реабсорбируются из кишечника и возвращаются в кровоток — энтерогепатическая рециркуляция — что может продлить их персистенцию (Roberts et al., 2002).

Clinical relevance

Клиренс — это параметр, который связывает поддерживающее дозирование со средней равновесной концентрацией, а нарушение функции почек или печени снижает клиренс и увеличивает экспозицию. Эта статья объясняет детерминанты элиминации, чтобы можно было понять такое рассуждение; она описывает принципы и не является основанием для корректировки доз для какого-либо отдельного человека.

Evidence & guidelines

Оценка скорости клубочковой фильтрации с использованием валидированных уравнений на основе креатинина (Levey et al., 2009) лежит в основе оценки функции почек в фармакокинетических рассуждениях и в регуляторных рекомендациях по дозированию при почечной недостаточности. Физиологическая модель клиренса (Wilkinson & Shand, 1975) и основополагающие концепции клиренса (Rowland et al., 1973) кодифицированы в справочниках по клинической фармакокинетике.

History

Клиренс был установлен как центральный организующий параметр фармакокинетики в начале 1970-х годов (Rowland, Benet & Graham, 1973), а физиологическая зависимость печеночного клиренса от кровотока и внутренней активности была формализована вскоре после этого (Wilkinson & Shand, 1975). Что касается почечной стороны, последовательные оценочные уравнения для скорости клубочковой фильтрации, кульминацией которых стало уравнение CKD-EPI (Levey et al., 2009), уточнили, как количественно определяется способность почечной элиминации.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

Почему считается, что клиренс, а не период полувыведения, контролирует экспозицию лекарственного средства?

Клиренс напрямую связывает скорость элиминации с концентрацией в плазме, поэтому для заданной скорости дозирования он определяет среднюю равновесную концентрацию и общую экспозицию. Период полувыведения — это производный параметр, который зависит как от клиренса, так и от объема распределения.

Каковы основные пути элиминации лекарственных средств?

Основными путями являются почечная экскреция неизмененного лекарственного средства и печеночный метаболизм, при этом желчная экскреция и другие органы вносят свой вклад для некоторых лекарственных средств. Общий клиренс организма — это сумма клиренсов, достигаемых всеми элиминирующими органами.