Печеночный метаболизм лекарств и цитохром P450

Печень является основным местом, где лекарства и другие чужеродные соединения химически трансформируются для выведения из организма. Эта биотрансформация условно делится на реакции Фазы I, в которых доминирует суперсемейство цитохрома P450 (CYP), и реакции конъюгации Фазы II. Различия в активности CYP, будь то генетические, индуцированные или ингибированные, являются основным источником изменчивости в реакции людей на одно и то же лекарство.

Definition

Печеночный метаболизм лекарств — это ферментативная биотрансформация лекарств и ксенобиотиков печенью, преимущественно посредством катализируемых цитохромом P450 реакций Фазы I и последующей конъюгации Фазы II, превращающая липофильные соединения в более водорастворимые формы для выведения.

Scope

Статья охватывает двухфазную схему биотрансформации, роль ферментов цитохрома P450 (особенно CYP3A4 и других основных изоформ), метаболизм первого прохождения и источники межиндивидуальной изменчивости — фармакогенетический полиморфизм, индукцию и ингибирование ферментов, а также межлекарственные взаимодействия. Это справочное описание физиологии метаболизма лекарств, которое не содержит рекомендаций по дозированию или назначению.

Core questions

• Чем Фаза I биотрансформации отличается от Фазы II?
• Какие изоформы цитохрома P450 участвуют в метаболизме большинства лекарств?
• Как индукция и ингибирование ферментов вызывают межлекарственные взаимодействия?
• Почему генетические полиморфизмы в ферментах CYP вызывают вариабельный ответ на лекарства?

Key concepts

• Фаза I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Фаза II (конъюгация: глюкуронизация, сульфатирование, ацетилирование)
• Суперсемейство цитохрома P450
• CYP3A4 и другие основные изоформы
• Метаболизм первого прохождения (пресистемный)
• Индукция и ингибирование ферментов
• Фармакогенетический полиморфизм
• Межлекарственные взаимодействия

Mechanisms

Липофильные лекарства сначала становятся более реактивными в результате реакций Фазы I — главным образом окисления, катализируемого мембраносвязанными ферментами цитохрома P450 печеночного эндоплазматического ретикулума, — а затем конъюгируются в Фазе II с высоко водорастворимыми группами для выведения с желчью или почками (Wilkinson, 2005). Небольшое число изоформ CYP, при этом CYP3A4 метаболизирует наибольшую долю клинически используемых лекарств, отвечают за большую часть окислительного метаболизма (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Поскольку перорально абсорбируемые лекарства проходят через стенку кишечника и печень, прежде чем достичь системного кровотока, метаболизм первого прохождения может существенно уменьшить долю пероральной дозы, которая становится системно доступной. Активность CYP варьируется у разных людей из-за наследственных полиморфизмов и модулируется другими лекарствами и продуктами питания, которые индуцируют или ингибируют специфические ферменты, что является механистической основой многих межлекарственных взаимодействий и фармакогенетических различий в ответе (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Изменчивость в печеночном метаболизме лекарств помогает объяснить, почему стандартные дозы лекарств по-разному действуют на разных людей и почему некоторые комбинации лекарств взаимодействуют. Понимание того, какие ферменты метаболизируют лекарство, лежит в основе фармакогеномики и прогнозирования взаимодействий. Эта статья описывает базовую физиологию и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуальных советов по назначению.

Evidence & guidelines

Биохимия и клинические последствия печеночного метаболизма лекарств описаны в стандартных обзорах по фармакологии (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), при этом номенклатура CYP стандартизирована Нельсоном и коллегами (2004), а фармакогеномная основа сформулирована Эвансом и Реллингом (1999).

History

Пигмент цитохрома P450 был идентифицирован в конце 1950-х и 1960-х годов и постепенно был разделен на большое суперсемейство генов, со стандартизированной номенклатурой, консолидированной Нельсоном и коллегами (2004). Признание того, что полиморфизмы в этих ферментах лежат в основе вариабельного ответа на лекарства, привело к появлению области фармакогенетики, а затем и фармакогеномики (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом Фазы I и Фазы II?

Реакции Фазы I (главным образом окисление, катализируемое цитохромом P450) вводят или обнажают реактивную химическую группу, в то время как реакции Фазы II присоединяют водорастворимую молекулу (такую как глюкуроновая кислота или сульфат), чтобы соединение могло быть выведено.

Почему одно и то же лекарство по-разному действует на разных людей?

Наследственные различия в ферментах, метаболизирующих лекарства, а также индукция или ингибирование этих ферментов другими лекарствами и продуктами питания изменяют скорость выведения лекарства, что приводит к различным уровням в крови при одной и той же дозе.