Фармакокинетика

Фармакокинетика — это количественное исследование того, что организм делает с лекарственным средством с течением времени: как лекарственное средство абсорбируется, распределяется по тканям, метаболизируется и выводится. Она описывает временную динамику концентраций лекарственного средства с использованием небольшого набора параметров — биодоступности, объема распределения, клиренса и периода полувыведения, — которые в совокупности объясняют, почему данная доза приводит к определенному профилю концентрации.

Definition

Фармакокинетика — это раздел фармакологии, который характеризует скорости и степень абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств, выражая распределение и выведение лекарственного средства через такие параметры, как биодоступность, объем распределения, клиренс и период полувыведения.

Scope

Эта область знакомит читателя с четырьмя классическими процессами, обобщенными аббревиатурой ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), и с параметрами, которые их количественно определяют. Она представляет фармакокинетику как часть цепочки «доза-концентрация-эффект», относящуюся к распределению и выведению, оставляя взаимосвязь «концентрация-эффект» фармакодинамике. Изложение является концептуальным и образовательным; оно не содержит рекомендаций по дозированию или индивидуализированных терапевтических рекомендаций.

Sub-topics

• Абсорбция, распределение и биодоступность
• Элиминация и клиренс лекарственных средств
• Период полувыведения и кинетика равновесного состояния
• Метаболизм и биотрансформация
• Объем распределения

Core questions

• Какое количество введенной дозы достигает системного кровотока и как быстро?
• Насколько широко лекарственное средство распределяется относительно плазмы, и что это означает для нагрузочной дозы?
• Какими путями и с какой скоростью лекарственное средство выводится из организма?
• Какие независимые параметры (клиренс, объем) управляют производным параметром — периодом полувыведения?
• Как эти параметры вместе определяют профиль концентрации-времени после однократного и многократного дозирования?

Key concepts

• ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция)
• Биодоступность
• Объем распределения
• Клиренс
• Период полувыведения
• Кинетика первого порядка (линейная) против кинетики нулевого порядка
• Компартментное моделирование
• Стационарное состояние и накопление

Mechanisms

Фармакокинетика рассматривает организм как систему, через которую движется масса лекарственного средства и из которой она выводится. Клиренс и объем распределения являются двумя основными, независимыми параметрами: клиренс выражает общую способность организма выводить лекарственное средство и является параметром, который контролирует общее воздействие, в то время как объем распределения связывает количество лекарственного средства в организме с измеренной концентрацией в плазме. Период полувыведения — это производная величина, которая зависит от обоих параметров — он дольше, когда объем велик или клиренс низок. Порядок процесса (первый порядок, где скорость пропорциональна концентрации, в отличие от нулевого порядка, где скорость постоянна) определяет, являются ли кинетики линейными и предсказуемыми при различных дозах.

Clinical relevance

Фармакокинетические параметры лежат в основе того, как клиницисты и фармакологи рассуждают о воздействии лекарственного средства, обосновании терапевтического лекарственного мониторинга и причинах, по которым почечная или печеночная недостаточность изменяет метаболизм лекарственного средства. Эта статья объясняет основу, на которой строится такое рассуждение; она описывает, как концептуализируется распределение и выведение, и не является источником инструкций по дозированию или лечению для какого-либо отдельного человека.

Evidence & guidelines

Концептуальная основа, обобщенная здесь, кодифицирована в стандартных учебниках по клинической фармакокинетике (Rowland & Tozer) и в основополагающих работах, которые определили клиренс и период полувыведения как организующие параметры распределения и выведения лекарственного средства (Rowland и соавт., 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Нормативные рамки биоэквивалентности и лекарственных взаимодействий строятся на этих же параметрах, хотя конкретные руководящие документы рассматриваются на уровне отдельных тем.

History

Концептуальный словарь современной фармакокинетики был консолидирован в начале 1970-х годов, когда клиренс был сформулирован как центральный параметр, связывающий дозу с равновесной концентрацией (Rowland, Benet & Graham, 1973), и когда были формализованы физиологические детерминанты печеночного клиренса — кровоток органа и внутренний клиренс (Wilkinson & Shand, 1975). Более поздние пояснительные работы переосмыслили дисциплину, разграничив первичные параметры (клиренс, объем) от производного периода полувыведения.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• toutain-clearance-2004

Frequently asked questions

В чем разница между фармакокинетикой и фармакодинамикой?

Фармакокинетика описывает, что организм делает с лекарственным средством (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), в то время как фармакодинамика описывает, что лекарственное средство делает с организмом (взаимосвязь «концентрация-эффект»). Вместе они связывают дозу с эффектом.

Какие два параметра считаются наиболее фундаментальными в фармакокинетике?

Клиренс и объем распределения являются двумя основными, независимыми параметрами. Клиренс контролирует общее воздействие лекарственного средства, а объем распределения связывает общее количество лекарственного средства в организме с концентрацией в плазме; период полувыведения является производным от обоих.