Метаболизм и выведение в печени

Печень является основным местом метаболизма лекарственных средств, химически преобразуя их в метаболиты, которые обычно более водорастворимы и легче выводятся. Метаболизм в печени, наряду с билиарной экскрецией, обеспечивает выведение многих лекарственных средств, а скорость, с которой печень выводит лекарство, зависит от печеночного кровотока, активности ферментов и связывания с белками.

Definition

Печеночный метаболизм — это ферментативная биотрансформация лекарственных средств, условно разделяемая на реакции фазы I (функционализация) и фазы II (конъюгация); печеночный клиренс — это объем крови, очищаемый от лекарственного средства печенью в единицу времени, определяемый печеночным кровотоком, несвязанной фракцией и внутренней метаболической способностью.

Scope

Эта тема охватывает фазы биотрансформации лекарственных средств, систему цитохрома P450, детерминанты печеночного клиренса, коэффициент экстракции и физиологические модели, описывающие, как печень удаляет лекарства из крови. Это справочная и образовательная статья, которая не содержит рекомендаций по дозированию или управлению взаимодействиями.

Core questions

• Как печень химически преобразует лекарства в выводимые формы?
• Какие ферментные системы осуществляют биотрансформацию лекарственных средств?
• Что определяет скорость, с которой печень выводит данное лекарство?
• Чем отличаются лекарства, лимитируемые кровотоком, и лекарства, лимитируемые мощностью, по своему поведению клиренса?

Key concepts

• Биотрансформация фазы I и фазы II
• Ферменты цитохрома P450
• Коэффициент печеночной экстракции
• Внутренний клиренс
• Выведение, лимитируемое кровотоком, против выведения, лимитируемого мощностью
• Метаболизм первого прохождения
• Билиарная экскреция и энтерогепатическая рециркуляция

Key theories

Модель печеночного клиренса с полным перемешиванием (венозное равновесие)

Уилкинсон и Шэнд выразили печеночный клиренс как функцию печеночного кровотока, несвязанной фракции и внутреннего клиренса, разграничив лекарства, лимитируемые кровотоком (с высокой экстракцией), и лекарства, лимитируемые мощностью (с низкой экстракцией).

Дисперсионная модель печеночного выведения

Робертс и Роуленд описали печеночное выведение с использованием дисперсионной модели, которая представляет распределение времени транзита крови через печень, предлагая альтернативу моделям с полным перемешиванием и параллельными трубками.

Mechanisms

Лекарственные средства метаболизируются главным образом реакциями фазы I (окисление, восстановление, гидролиз), часто катализируемыми ферментами цитохрома P450, и реакциями конъюгации фазы II, которые присоединяют полярные группы для усиления выведения. Образующиеся метаболиты выводятся с желчью или мочой. Печеночный клиренс регулируется печеночным кровотоком, несвязанной фракцией лекарственного средства и внутренним клиренсом метаболизирующих ферментов; для лекарственных средств с высокой экстракцией клиренс приближается к кровотоку и лимитируется кровотоком, тогда как для лекарственных средств с низкой экстракцией он зависит от активности ферментов и связывания и лимитируется мощностью. Физиологические модели клиренса, включая модели с полным перемешиванием и дисперсионные модели, связывают эти детерминанты с долей лекарственного средства, удаляемой за один проход через печень.

Clinical relevance

Метаболизм в печени лежит в основе эффекта первого прохождения, большей части вариабельности воздействия лекарственных средств и является основой многих межлекарственных взаимодействий и фармакогенетических различий. Эта статья обобщает эти механизмы для образовательных целей и не является источником советов по дозированию или управлению взаимодействиями.

Evidence & guidelines

Регулирующие органы публикуют технические руководства по оценке метаболизма лекарственных средств и межлекарственных взаимодействий, основанных на метаболизме; основная теория клиренса представлена в стандартных учебниках по фармакокинетике.

History

Физиологическое понимание печеночного клиренса было консолидировано в 1970-х годах, когда Уилкинсон и Шэнд выразили клиренс в терминах кровотока, связывания и внутренней активности, разграничив лекарства, лимитируемые кровотоком, и лекарства, лимитируемые мощностью. Последующие работы, включая дисперсионную модель Робертса и Роуленда, уточнили, как представляется внутренний транспорт печени, в то время как молекулярная характеристика ферментов цитохрома P450 объяснила большую часть вариабельности метаболизма.

Debates

Какая физиологическая модель лучше всего описывает печеночный клиренс?

Модели с полным перемешиванием, параллельными трубками и дисперсионные модели делают разные предположения о том, как концентрация лекарственного средства изменяется вдоль печеночных синусоидов, и они могут расходиться для лекарственных средств с высокой экстракцией; выбор модели остается методологической дискуссией в фармакокинетике.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом фазы I и фазы II?

Реакции фазы I вводят или обнажают функциональную группу (например, путем окисления), часто с помощью ферментов цитохрома P450, в то время как реакции фазы II конъюгируют лекарство или метаболит с полярной молекулой, чтобы сделать его более водорастворимым для выведения.

Что такое лекарство с высокой экстракцией?

Лекарство с высокой экстракцией — это то, которое печень очень эффективно удаляет за один проход, поэтому его печеночный клиренс приближается к печеночному кровотоку и чувствителен к изменениям кровотока, а не к активности ферментов.