Период полувыведения и кинетика равновесного состояния

Период полувыведения — это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме вдвое в фазе элиминации. Это производный параметр, определяемый совместно клиренсом и объемом распределения, и он регулирует скорость накопления лекарственного средства до равновесного состояния и его выведения из него при многократном дозировании.

Definition

Период полувыведения — это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме вдвое в терминальной (элиминационной) фазе; равновесное состояние — это условие, достигаемое при многократном или непрерывном дозировании, при котором скорость поступления лекарственного средства равна скорости его выведения, так что средние концентрации больше не изменяются между дозами.

Scope

Эта тема охватывает период полувыведения как производный параметр, его зависимость от клиренса и объема распределения, а также связанное понятие равновесного состояния — условия при постоянной скорости или многократном дозировании, при котором количество вещества, поступающего в организм, равно количеству выводимого. Она носит концептуальный и образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Почему период полувыведения является производным, а не первичным фармакокинетическим параметром?
• Как клиренс и объем распределения совместно определяют период полувыведения?
• Сколько периодов полувыведения требуется для достижения равновесного состояния при многократном дозировании?
• Что означает равновесное состояние для взаимосвязи между скоростью дозирования и средней концентрацией?

Key concepts

• Период полувыведения (терминальный)
• Элиминация первого порядка
• Равновесное состояние
• Накопление при многократном дозировании
• Зависимость периода полувыведения от клиренса и объема
• Время достижения равновесного состояния (≈ 4-5 периодов полувыведения)
• Понятия поддерживающей и нагрузочной дозы

Mechanisms

Для лекарственного средства, элиминируемого по кинетике первого порядка, постоянная фракция выводится за единицу времени, поэтому концентрация снижается вдвое за фиксированный интервал — период полувыведения. Период полувыведения не является независимым свойством обработки лекарственного средства организмом; он определяется двумя первичными параметрами, увеличиваясь при большом объеме распределения или низком клиренсе (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004; Rowland, Benet & Graham, 1973). При многократном или непрерывном дозировании лекарственное средство накапливается до тех пор, пока скорость элиминации не сравняется со скоростью поступления; это равновесное состояние достигается асимптотически и фактически достигается примерно через четыре-пять периодов полувыведения, тот же временной интервал, который регулирует распад после прекращения дозирования. В равновесном состоянии средняя концентрация определяется скоростью дозирования и клиренсом, в то время как период полувыведения определяет, сколько времени требуется для достижения этого состояния и степень колебаний между дозами.

Clinical relevance

Период полувыведения и время достижения равновесного состояния объясняют, почему некоторые лекарственные средства достигают стабильной концентрации быстро, а другие медленно, и почему колебания между дозами зависят от интервала дозирования относительно периода полувыведения. Эта статья описывает эти взаимосвязи концептуально; она не является основанием для выбора интервалов дозирования или доз для любого отдельного человека.

Evidence & guidelines

Статус периода полувыведения как производного параметра и подход к равновесному состоянию установлены в основополагающей фармакокинетической литературе (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004) и стандартных текстах (Rowland & Tozer, 2011). Ни одно клиническое руководство не является специфичным для этих параметров в изоляции.

History

По мере того как фармакокинетика переходила от описания кривых концентрации к определению параметров, лежащих в их основе, период полувыведения был переосмыслен из определяющего свойства в следствие клиренса и объема распределения — сдвиг, сформулированный в концепции, ориентированной на клиренс, в 1970-х годах (Rowland, Benet & Graham, 1973) и подкрепленный более поздними разъяснительными работами, которые явно предостерегали от рассмотрения периода полувыведения как первичного параметра (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• toutain-half-life-2004

Frequently asked questions

Является ли период полувыведения фундаментальным свойством лекарственного средства?

Нет. Период полувыведения — это производный параметр, который вытекает из клиренса и объема распределения. Он увеличивается, когда объем распределения велик или клиренс низок, поэтому он может изменяться, даже если эти основные параметры объясняют поведение.

Сколько времени требуется для достижения равновесного состояния при многократном дозировании?

Равновесное состояние достигается асимптотически и фактически достигается примерно через четыре-пять периодов полувыведения, независимо от скорости дозирования. Скорость дозирования и клиренс затем определяют среднюю равновесную концентрацию.