Мужское репродуктивное старение и возрастные изменения сперматогенеза

В отличие от женщин, мужчины непрерывно производят сперму на протяжении всей взрослой жизни, поэтому мужское репродуктивное старение является постепенным, а не резким. С увеличением возраста отца параметры спермы имеют тенденцию к умеренному снижению, фрагментация ДНК сперматозоидов имеет тенденцию к увеличению, а частота новых (de novo) генетических мутаций, передаваемых потомству, возрастает, поскольку сперматогониальные стволовые клетки, лежащие в основе производства спермы, делятся гораздо больше раз в течение жизни.

Definition

Мужское репродуктивное старение — это постепенное, связанное с возрастом изменение мужской фертильности, включающее снижение некоторых параметров спермы, увеличение повреждения ДНК сперматозоидов и возрастающее бремя de novo мутаций в сперме, обусловленное кумулятивной историей репликации сперматогониальных стволовых клеток, а не резкой потерей репродуктивной способности.

Scope

Эта тема охватывает изменения сперматогенеза и качества спермы с возрастом, механизмы, лежащие в основе эффекта возраста отца, и связанные с этим репродуктивные последствия. Это справочное описание биологии и доказательств и не предоставляет индивидуальных клинических рекомендаций.

Core questions

• Как изменяются параметры спермы и целостность ДНК сперматозоидов с возрастом отца?
• Почему непрерывный сперматогенез приводит к возрастному увеличению de novo мутаций?
• Чем мужское репродуктивное старение отличается от женского репродуктивного старения?
• Каковы доказательства вклада возраста отца в репродуктивные исходы и исходы для потомства?

Key concepts

• Репликация сперматогониальных стволовых клеток
• Фрагментация ДНК сперматозоидов
• Накопление de novo мутаций
• Поздний отцовский возраст
• Снижение параметров спермы
• Непрерывный сперматогенез

Mechanisms

Сперматогенез поддерживается сперматогониальными стволовыми клетками, которые делятся на протяжении всей взрослой жизни; поскольку каждое деление несет небольшой шанс ошибки репликации, количество de novo мутаций, передаваемых через сперму, возрастает примерно пропорционально возрасту отца, что является прямым следствием кумулятивного деления клеток. Старение также связано с большим окислительным стрессом и накоплением фрагментации ДНК сперматозоидов, наряду с постепенным снижением некоторых параметров спермы, таких как объем и подвижность (Belloc et al., 2014). Точность мейоза и репарации ДНК в мужской зародышевой линии имеет центральное значение для производства генетически интактных сперматозоидов (Handel & Schimenti, 2010).

Clinical relevance

Осведомленность о мужском репродуктивном старении объясняет, почему возраст отца рассматривается наряду с возрастом матери в репродуктивном консультировании и при оценке субфертильных пар, а также почему анализ спермы является основой оценки мужской фертильности. Эта статья описывает биологию и популяционные данные для справки и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Наблюдательные исследования сообщают об умеренном возрастном снижении объема и подвижности спермы и увеличении фрагментации ДНК сперматозоидов, с широкой индивидуальной вариабельностью, а частота de novo мутаций, переносимых спермой, увеличивается с возрастом отца. Клиническая значимость этих эффектов на фертильность, как правило, меньше и более постепенна, чем эффект возраста матери (Belloc et al., 2014).

Evidence & guidelines

Заключение комитета Американского общества репродуктивной медицины описывает стандартную диагностическую оценку бесплодного мужчины, основанную на анамнезе, обследовании и анализе спермы (ASRM Practice Committee, 2012). Обзоры старения отца суммируют наблюдательные данные о параметрах спермы и целостности ДНК (Belloc et al., 2014), а работы по генетике зародышевой линии объясняют мутационную основу эффекта возраста отца (Handel & Schimenti, 2010).

History

Признание того, что некоторые de novo доминантные состояния становятся более частыми у пожилых отцов, относится к ранней генетике человека двадцатого века. Позднее секвенирование количественно определило устойчивый рост de novo мутаций, передаваемых через сперму с возрастом отца, в то время как андрология уточнила измерение параметров спермы и целостности ДНК сперматозоидов как маркеров мужской репродуктивной функции.

Debates

Насколько клинически значим эффект возраста отца на фертильность?

Возрастные изменения параметров спермы и фрагментации ДНК реальны, но умеренны и вариабельны, и отделение независимого вклада возраста отца в фертильность пары и исходы для потомства от возраста матери и других факторов остается методологически сложным.

Seminal works

• asrm-male-2012
• handel-2010

Frequently asked questions

Есть ли у мужчин репродуктивный возрастной предел, как менопауза?

Нет. Мужчины производят сперму непрерывно на протяжении всей жизни, поэтому резкого прекращения нет; вместо этого фертильность и качество спермы постепенно снижаются, с увеличением повреждения ДНК сперматозоидов и de novo мутаций по мере старения.

Влияет ли поздний отцовский возраст на потомство?

Поскольку сперматообразующие стволовые клетки делятся много раз в течение жизни, количество новых мутаций, переносимых спермой, увеличивается с возрастом отца, что связано с небольшим увеличением частоты некоторых de novo генетических состояний; эта статья описывает закономерность, а не индивидуальный риск.