Анеуплоидия ооцитов, снижение их качества и поздний репродуктивный возраст матери

С увеличением возраста матери возрастает доля ооцитов, несущих неправильное количество хромосом — анеуплоидия, — и это является доминирующей биологической причиной того, что зачатие становится труднее, выкидыши чаще, а хромосомные состояния, такие как трисомия 21, более распространены у женщин старшего возраста. Ошибки возникают в основном во время мейотических делений, которые ооцит должен завершить после десятилетий ареста, наряду с общим снижением качества ооцитов.

Definition

Анеуплоидия ооцитов — это наличие в яйцеклетке числа хромосом, отличного от нормального гаплоидного набора, возникающее из-за ошибок сегрегации хромосом в мейозе; эффект позднего репродуктивного возраста матери — это хорошо задокументированное увеличение частоты таких ошибок и связанного с ними снижения качества по мере старения женщины.

Scope

Эта тема охватывает связанное с возрастом матери увеличение хромосомных ошибок ооцитов, мейотические и клеточные механизмы, которые, как считается, лежат в его основе, а также результирующие эффекты на фертильность и исходы беременности. Это справочное объяснение биологии и эпидемиологии, а не клиническое руководство.

Core questions

• Почему частота хромосомно аномальных ооцитов возрастает с возрастом матери?
• Какие этапы мейоза наиболее подвержены ошибкам в стареющих ооцитах?
• Как анеуплоидия и снижение качества ооцитов приводят к снижению фертильности и увеличению частоты выкидышей?
• Какие клеточные изменения, такие как снижение функции митохондрий, сопровождают старение ооцитов?

Key concepts

• Мейотическое нерасхождение
• Потеря когезии хромосом
• Ошибки веретена и кинетохора
• Митохондриальная дисфункция в ооцитах
• Поздний репродуктивный возраст матери
• Риск трисомии и выкидыша
• Качество ооцитов против их количества

Mechanisms

Ооциты человека вступают в мейоз до рождения и останавливаются на профазе I до овуляции, иногда на десятилетия, поэтому молекулярный аппарат, который удерживает сестринские хроматиды вместе (когезин) и который выравнивает хромосомы на мейотическом веретене, должен оставаться функциональным в течение многих лет. Обзоры мейоза млекопитающих описывают, как ошибки в когезии хромосом, сборке веретена и контрольной точке сборки веретена приводят к нерасхождению и анеуплоидным яйцеклеткам, и как эти процессы являются центральными для возрастной женской инфертильности (Handel & Schimenti, 2010). Снижение числа и функции митохондрий в стареющих ооцитах уменьшает энергию, доступную для точной сегрегации хромосом и для раннего развития эмбриона, способствуя более широкому снижению качества (May-Panloup et al., 2016).

Clinical relevance

Возрастное увеличение анеуплоидии ооцитов объясняет, почему фертильность снижается, а частота выкидышей и хромосомных аномалий возрастает с возрастом матери, и это объясняет, почему возраст матери является центральной прогностической переменной в репродуктивном консультировании и при интерпретации результатов вспомогательных репродуктивных технологий. Эта запись описывает механизмы и популяционные закономерности для справки и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Фертильность снижается, а время до наступления беременности увеличивается с возрастом, особенно после тридцати пяти лет (Gnoth et al., 2003). Доля анеуплоидных ооцитов и эмбрионов резко возрастает в тот же период, параллельно с хорошо известным увеличением частоты трисомных зачатий и клинически распознанных выкидышей с увеличением возраста матери.

Evidence & guidelines

Механистическое понимание основывается на генетических и клеточно-биологических исследованиях мейоза (Handel & Schimenti, 2010) и митохондриального старения ооцитов (May-Panloup et al., 2016), в то время как данные демографических когорт документируют связанное с этим снижение фертильности (Gnoth et al., 2003). Конкретные рекомендации по скринингу и консультированию относятся к акушерским и генетическим руководствам, выходящим за рамки данного обзора.

History

Связь между возрастом матери и синдромом Дауна была признана в начале двадцатого века, а хромосомная основа трисомии 21 была установлена в 1959 году. Последующие десятилетия цитогенетической и молекулярной работы локализовали возрастной эффект в основном на ошибки материнского мейоза, а современные предимплантационные генетические исследования количественно оценили резкое увеличение анеуплоидии ооцитов и эмбрионов с возрастом.

Debates

Какой мейотический дефект является основной причиной эффекта возраста матери?

Потеря когезии хромосом, установленная до рождения, ослабление контрольной точки сборки веретена и снижение функции митохондрий — все это было предложено в качестве основных факторов; их относительная важность в старении ооцитов человека остается активным вопросом исследования.

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

Почему яйцеклетки женщин старшего возраста чаще имеют хромосомные аномалии?

Ооциты начинают мейоз до рождения и остаются в состоянии покоя в течение многих лет, поэтому молекулярные системы, которые удерживают хромосомы вместе и точно их разделяют, могут со временем ухудшаться, увеличивая количество ошибок, таких как нерасхождение, по мере старения женщины.

Является ли анеуплоидия ооцитов тем же самым, что и снижение овариального резерва?

Нет. Снижение овариального резерва касается количества оставшихся фолликулов (количества), тогда как анеуплоидия ооцитов касается хромосомного качества яйцеклеток; оба состояния ухудшаются с возрастом, но они являются различными аспектами репродуктивного старения.