Передача сигналов гипоксии и путь HIF

Передача сигналов гипоксии — это путь, посредством которого клетки ощущают низкий уровень кислорода и перепрограммируют свою физиологию для выживания и адаптации. Его главными регуляторами являются индуцируемые гипоксией факторы (HIF), транскрипционные факторы, стабильность которых напрямую регулируется кислород-зависимыми ферментами. При избытке кислорода α-субъединица HIF быстро разрушается; при снижении уровня кислорода она стабилизируется и запускает транскрипцию генов, отвечающих за ангиогенез, эритропоэз и метаболическую адаптацию.

Definition

Путь HIF — это система передачи сигналов, воспринимающая кислород, в которой кислород-зависимое пролилгидроксилирование помечает α-субъединицу HIF для опосредованной фон Хиппелем-Линдау деградации в нормоксии, в то время как гипоксия стабилизирует α-субъединицу HIF, так что она димеризуется с β-субъединицей HIF и активирует транскрипцию генов кислородного гомеостаза.

Scope

Эта статья охватывает молекулярный механизм восприятия кислорода, сосредоточенный на пролилгидроксилазах и убиквитинлигазе фон Хиппеля-Линдау, структуру и регуляцию HIF-1 и связанных факторов, а также адаптивную транскрипционную программу, которую они контролируют. Это методологический и механистический справочник в рамках передачи сигналов клеточного стрессового ответа, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как клетка преобразует концентрацию кислорода в градуированный транскрипционный ответ?
• Какой ферментативный этап делает стабильность HIF напрямую зависимой от молекулярного кислорода?
• Какие адаптивные гены активирует HIF и как они восстанавливают кислородный гомеостаз?

Key concepts

• Индуцируемый гипоксией фактор (HIF-1/HIF-2)
• α- и β-субъединицы HIF (ARNT)
• Ферменты домена пролилгидроксилазы (PHDs)
• Убиквитинлигаза фон Хиппеля-Линдау (VHL)
• Элемент ответа на гипоксию (HRE)
• Индукция эритропоэтина и VEGF
• Гликолитический метаболический переключатель

Key theories

Кислород-зависимое пролилгидроксилирование как сенсор кислорода

Модель, согласно которой ферменты пролилгидроксилазы используют молекулярный кислород в качестве субстрата для гидроксилирования специфических пролинов на α-субъединице HIF, создавая сайт распознавания для убиквитинлигазы фон Хиппеля-Линдау; поскольку реакция требует кислорода, скорость гидроксилирования снижается при гипоксии, и α-субъединица HIF стабилизируется.

Mechanisms

В условиях нормоксии ферменты домена пролилгидроксилазы используют молекулярный кислород и 2-оксоглутарат для гидроксилирования консервативных остатков пролина в кислород-зависимом домене деградации α-субъединицы HIF. Белок фон Хиппеля-Линдау, входящий в состав комплекса E3 убиквитинлигазы, распознает гидроксилированную α-субъединицу HIF и направляет ее на протеасомное разрушение, поэтому уровни α-субъединицы HIF остаются очень низкими. При снижении уровня кислорода гидроксилирование замедляется, α-субъединица HIF избегает деградации, накапливается, транслоцируется в ядро и димеризуется с конститутивной β-субъединицей HIF. Димер связывается с элементами ответа на гипоксию и активирует широкую программу — включая эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов и гликолитические ферменты — которая увеличивает доставку кислорода и смещает метаболизм в сторону кислород-независимого производства энергии.

Clinical relevance

Сигнализация HIF играет центральную роль в биологии ишемии, анемии и солидных опухолей, где области низкого содержания кислорода активируют этот путь для стимуляции ангиогенеза и метаболической адаптации, а герминальная мутация VHL вызывает наследственный опухолевый синдром. Эта статья объясняет механизм сигнализации для поддержки понимания этой биологии; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Путь возник в результате изучения регуляции эритропоэтина в конце 1980-х — начале 1990-х годов, когда HIF-1 был идентифицирован как фактор, связывающийся с элементом ответа на гипоксию эритропоэтина. Механизм восприятия кислорода был прояснен около 2001 года с открытием того, что кислород-зависимое пролилгидроксилирование связывает α-субъединицу HIF с опосредованной фон Хиппелем-Линдау деградацией, объединяя более ранние наблюдения о опухолевом супрессоре VHL и кислородном гомеостазе.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

Как путь HIF фактически ощущает кислород?

Кислород является необходимым субстратом для ферментов пролилгидроксилазы, которые помечают α-субъединицу HIF для деградации; когда кислорода мало, эти ферменты работают медленно, α-субъединица HIF больше не разрушается и накапливается, чтобы включить гены, адаптирующиеся к гипоксии.

Что делает HIF после стабилизации?

Стабилизированная α-субъединица HIF объединяется с β-субъединицей HIF и активирует транскрипцию генов, которые увеличивают производство эритроцитов и рост кровеносных сосудов, а также смещают метаболизм в сторону гликолиза, помогая ткани справляться с ограниченным количеством кислорода.