Протеасомно-убиквитиновый путь деградации

Убиквитин-протеасомная система является основным клеточным путем регулируемого разрушения отдельных белков. Субстраты помечаются ковалентным присоединением небольшого белка убиквитина, а затем распознаются и последовательно деградируют протеасомой, крупной АТФ-зависимой протеазой, что обеспечивает точный контроль над уровнями белков и удаление поврежденных белков.

Definition

Убиквитин-протеасомная система — это путь, в котором белки помечаются убиквитиновыми цепями каскадом ферментов E1, E2 и E3, а затем разворачиваются и деградируют до коротких пептидов 26S протеасомой АТФ-зависимым образом.

Scope

Эта статья охватывает каскад убиквитин-конъюгации, убиквитиновый код, определяющий различные судьбы белков, структуру и действие протеасомы, а также роль системы в контроле качества и регуляции. Это справочный обзор биохимии деградации и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как белки отбираются и помечаются для протеасомной деградации?
• Как различные типы связей убиквитиновых цепей определяют различные исходы?
• Как протеасома распознает, разворачивает и деградирует свои субстраты?
• Какую роль играет система в контроле качества и клеточной регуляции?

Key concepts

• Убиквитин
• Каскад E1-активирующего, E2-конъюгирующего, E3-лигазного ферментов
• Полиубиквитиновые цепи и специфичность связей
• Сигнал деградации, связанный по K48
• 26S протеасома (20S ядро и 19S регуляторная частица)
• Деубиквитинирующие ферменты
• АТФ-зависимое разворачивание и процессивный протеолиз

Key theories

Каскад убиквитин-конъюгации

Убиквитин активируется ферментом E1, передается конъюгирующему ферменту E2 и лигируется к лизинам субстрата E3-лигазами, которые обеспечивают специфичность, образуя цепи, помечающие белки для определенных судеб.

Убиквитиновый код

Топология и тип связи убиквитиновых модификаций составляют код; например, цепи, связанные по лизину-48, обычно направляют белки к протеасоме, тогда как другие связи сигнализируют о неразрушающих исходах.

Mechanisms

Убиквитин сначала активируется АТФ-зависимой реакцией ферментом E1, затем передается конъюгирующему ферменту E2. E3-лигазы, которых существуют сотни, распознают специфические субстраты и катализируют перенос убиквитина на лизиновые остатки субстрата, образуя цепи. Тип связи в цепи кодирует результат: полиубиквитин, связанный по лизину-48, является каноническим сигналом для протеасомной деградации. 26S протеасома состоит из бочкообразного 20S основного комплекса, внутри которого находятся протеолитические активные центры, увенчанного 19S регуляторными частицами, которые связывают убиквитинированные субстраты, удаляют убиквитин с помощью деубиквитинирующих ферментов и используют АТФазную активность для разворачивания и транслокации субстрата в ядро для расщепления на короткие пептиды. Деубиквитинирующие ферменты в других местах редактируют или обращают убиквитинирование, добавляя еще один уровень контроля.

Clinical relevance

Убиквитин-протеасомная система регулирует белки клеточного цикла, факторы транскрипции и субстраты контроля качества, а компоненты протеасомы и убиквитинового пути изучаются как мишени для лекарственных препаратов в онкологии и других областях. Эта статья описывает биохимию как справочную информацию и не является основой для диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Представленное здесь понимание основано на биохимических и структурных исследованиях убиквитин-конъюгации и протеасомы, отмеченных Нобелевской премией по химии 2004 года, присужденной Аарону Чехановеру, Авраму Гершко и Ирвину Роузу; оно не получено из клинических рекомендаций.

History

Открытие в конце 1970-х и 1980-х годов того, что АТФ-зависимая система использует ковалентную убиквитиновую метку для обозначения белков для деградации, опровергло представление о том, что внутриклеточный протеолиз был чисто лизосомальным. Последующая работа определила каскад E1-E2-E3, структуру 20S ядра и 26S протеасомы, а также разнообразие убиквитиновых связей, установив этот путь как центральный регулятор протеома.

Debates

Как распределяется субстратная специфичность по системе?

Вопрос о том, доминирует ли селективность E3-лигазами, сигналами цепных связей или протеасома-ассоциированными рецепторами и шаттл-факторами, является активным, учитывая большое количество E3-лигаз и комбинаторную природу убиквитинового кода.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

Что убиквитин делает с белком?

Убиквитин — это небольшой белок, ковалентно присоединяющийся к другим белкам в качестве сигнала. Цепи с определенным типом связи (обычно по лизину-48) помечают белок для распознавания и разрушения протеасомой; другие типы связей передают неразрушающие сообщения.

Чем протеасома отличается от аутофагии?

Протеасома деградирует отдельные, в основном растворимые белки, помеченные убиквитином, в то время как аутофагия доставляет основную часть цитоплазмы, агрегатов и органелл в лизосому. Эти две системы являются взаимодополняющими ветвями белкового обмена.