Сигнализация окислительного стресса

Сигнализация окислительного стресса описывает, как клетки воспринимают активные формы кислорода (АФК) и реагируют на них. При низких, контролируемых уровнях АФК действуют как сигнальные молекулы, обратимо окисляя специфические цистеины белков; когда выработка АФК превышает антиоксидантную защиту, возникающий окислительный стресс повреждает липиды, белки и ДНК и запускает защитные транскрипционные программы, наиболее заметной из которых является антиоксидантный ответ KEAP1-Nrf2.

Definition

Сигнализация окислительного стресса — это окислительно-восстановительная передача сигнала, при которой активные формы кислорода обратимо окисляют сенсорные цистеины для передачи сигналов, и при которой дисбаланс, благоприятствующий окислителям по сравнению с антиоксидантами, активирует защитные программы — главным образом путь KEAP1-Nrf2 — для восстановления окислительно-восстановительного гомеостаза или, если он подавлен, способствует макромолекулярному повреждению.

Scope

Эта статья охватывает двойную роль АФК как сигнальных молекул и повреждающих агентов, химию цистеина, чувствительную к окислительно-восстановительному потенциалу, которая лежит в основе окислительно-восстановительной сигнализации, и антиоксидантный ответ KEAP1-Nrf2, который защищает от окислительного стресса. Это механистический справочник в рамках сигнализации клеточного стрессового ответа и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как активные формы кислорода могут действовать как специфические сигналы, а не только как неизбирательное повреждение?
• Что отличает физиологическую окислительно-восстановительную сигнализацию от патологического окислительного стресса?
• Как система KEAP1-Nrf2 воспринимает окислители и запускает антиоксидантный транскрипционный ответ?

Key concepts

• Активные формы кислорода (АФК)
• Окислительно-восстановительный гомеостаз и антиоксидантная защита
• Обратимое окисление цистеина
• Путь KEAP1-Nrf2-ARE
• Перекись водорода как сигнальная молекула
• Митохондриальные АФК
• Окислительное повреждение макромолекул

Key theories

Окислительно-восстановительная сигнализация через обратимое окисление цистеина

Представление о том, что перекись водорода и связанные с ней окислители передают специфические сигналы путем обратимого окисления реактивных цистеиновых остатков на целевых белках, изменяя их активность, так что АФК функционируют как вторичные мессенджеры в контролируемом физиологическом диапазоне.

Антиоксидантный ответ KEAP1-Nrf2

Модель, в которой модификация окислителем или электрофилом сенсорных цистеинов на KEAP1 высвобождает фактор транскрипции Nrf2 от деградации, позволяя ему активировать цитопротекторные антиоксидантные и детоксицирующие гены.

Mechanisms

Активные формы кислорода, образующиеся в основном в результате митохондриального дыхания и НАДФН-оксидаз, могут реагировать с тиолами цистеина с низким pKa на целевых белках, обратимо образуя сульфеновые кислоты и дисульфиды, которые изменяют активность белка; это химическая основа окислительно-восстановительной сигнализации. Основным защитным сенсором является KEAP1, адаптер для E3 убиквитинлигазы, которая обычно нацеливает фактор транскрипции Nrf2 на деградацию. Модификация сенсорных цистеинов KEAP1 окислителем или электрофилом нарушает эту деградацию, поэтому Nrf2 накапливается, проникает в ядро и активирует гены, содержащие элементы антиоксидантного ответа, кодирующие антиоксидантные ферменты и детоксицирующие белки. Когда АФК превышают буферную емкость этих систем, окислительное повреждение накапливается в липидах, белках и ДНК.

Clinical relevance

Окислительный стресс связан со старением, нейродегенерацией, сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями, а также раком, где митохондриальная дисфункция или хроническое воспаление повышают уровень АФК и активируется антиоксидантный ответ. Эта статья объясняет механизм сигнализации для прояснения этой биологии; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений и не одобряет прием антиоксидантных добавок.

History

Концепция окислительного стресса как дисбаланса между окислителями и антиоксидантами была сформулирована в 1980-х годах. Последующая работа показала, что активные формы кислорода являются не только повреждающими побочными продуктами, но и физиологическими сигнальными молекулами, действующими посредством обратимого окисления цистеина, а открытие системы KEAP1-Nrf2 обеспечило центральную индуцируемую защиту от окислительного и электрофильного стресса.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

Всегда ли активные формы кислорода вредны?

Нет. При низких, регулируемых уровнях АФК, таких как перекись водорода, действуют как сигнальные молекулы, обратимо окисляя специфические цистеины белков; вред возникает главным образом тогда, когда выработка АФК подавляет антиоксидантную защиту.

Как клетки защищаются от окислительного стресса?

Основной индуцируемой защитой является путь KEAP1-Nrf2: окислители модифицируют KEAP1, высвобождая фактор транскрипции Nrf2 для включения генов, кодирующих антиоксидантные и детоксицирующие ферменты.