Передача сигналов и транскрипция STAT

Белки STAT (передатчики сигнала и активаторы транскрипции) представляют собой латентные цитоплазматические факторы транскрипции, которые напрямую передают сигналы от рецепторов цитокинов и факторов роста на поверхности клетки к ядру. После фосфорилирования ассоциированными с рецепторами янус-киназами (JAK) белки STAT димеризуются, проникают в ядро и активируют гены-мишени, что делает путь JAK-STAT одним из наиболее прямых путей передачи сигнала к транскрипции в клеточной биологии.

Definition

Сигнализация STAT — это путь, в котором связывание лиганда с рецептором цитокина или фактора роста активирует ассоциированные с рецептором тирозинкиназы JAK, которые фосфорилируют белки STAT; фосфорилированные STAT димеризуются, транслоцируются в ядро и связываются со специфическими элементами ДНК для регуляции транскрипции.

Scope

Статья охватывает архитектуру пути JAK-STAT, цикл активации белков STAT, генные программы, которые они контролируют в иммунитете и росте, а также то, как система регулируется и нарушается при заболеваниях. Это справочный материал по механизмам, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как рецепторы, не обладающие собственной киназной активностью, передают сигнал в ядро?
• Что обеспечивает специфичность между различными членами семейства STAT?
• Как активность STAT выключается после ответа?
• Почему постоянная активация STAT связана с раком и воспалением?

Key concepts

• Латентный цитоплазматический фактор транскрипции
• Янус-киназы (JAK)
• Тирозиновое фосфорилирование и димеризация SH2-домена
• Ядерная транслокация и связывание с ДНК
• Сигнализация интерферона и цитокинов
• Отрицательная регуляция белками SOCS и фосфатазами
• Конститутивная активация STAT3 при раке

Mechanisms

Цитокин или фактор роста связывается со своим рецептором, сближая цепи рецептора и активируя JAK, прикрепленные к их цитоплазматическим хвостам. JAK фосфорилируют остатки тирозина на рецепторе и на рекрутированных белках STAT. Фосфорилированные STAT используют свои SH2-домены для димеризации, транслокации в ядро и связывания с последовательно-специфическими элементами ответа для запуска транскрипции генов-мишеней (Darnell et al., 1994). Этот путь лежит в основе клеточного ответа на интерфероны и многие другие цитокины (Stark et al., 1998). Сигнал прекращается фосфатазами и белками SOCS, индуцируемыми в качестве ингибиторов обратной связи. Поскольку та же логика активации киназы, связанной с рецептором, лежит в основе более широкой сигнализации факторов роста, JAK-STAT часто обсуждается наряду с путями рецепторных тирозинкиназ (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Аберрантная, персистирующая активация белков STAT, в частности STAT3, наблюдается при многих видах рака и связывает воспаление с биологией опухолей (Yu et al., 2009), а наследственные дефекты компонентов JAK-STAT вызывают иммунодефицит. Эта статья обобщает эти ассоциации в качестве справочной информации; она не содержит рекомендаций по диагностике или лечению.

Evidence & guidelines

Понимание сигнализации STAT основано на биохимических и генетических исследованиях, обобщенных в крупных обзорах; этот путь является справочной научной информацией, а не предметом клинических рекомендаций. Цитируемые обзоры суммируют консенсусный механизм и его ассоциации с заболеваниями.

History

Путь JAK-STAT был открыт в начале 1990-х годов в ходе исследований того, как интерфероны индуцируют гены, работа, которая идентифицировала белки STAT как прямые ядерные эффекторы, а JAK как активирующие киназы. Концепция, разработанная Дарнеллом, Старком, Керром и их коллегами, быстро распространилась от интерферонов на широкий спектр цитокинов и факторов роста.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

Что означает аббревиатура STAT?

STAT расшифровывается как «передатчик сигнала и активатор транскрипции», что отражает тот факт, что один и тот же белок как передает сигнал от рецептора, так и действует как фактор транскрипции в ядре.

Чем путь JAK-STAT отличается от путей со множеством промежуточных этапов?

Он необычайно прямой: сам фактор транскрипции фосфорилируется на рецепторе, а затем перемещается непосредственно в ядро, без длинного каскада отдельных посредников между ними.